侵襲性NK細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡蓓莉 王宙政 韓艷霞

浙江省嘉興市第二醫(yī)院 嘉興

侵襲性自然殺傷（NK）細(xì)胞白血?。ˋNKL）是一種少見(jiàn)白血病/淋巴瘤，WHO對(duì)NK細(xì)胞腫瘤分為：侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKL），結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKL），慢性NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥，母細(xì)胞性淋巴細(xì)胞白血病淋巴瘤。ANKL具有高度侵襲性，易于發(fā)生髓外浸潤(rùn)，臨床表現(xiàn)多樣，病情進(jìn)展迅速，初期診斷極易誤診。為提高對(duì)侵襲性NK細(xì)胞白血病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將我院確診的1例報(bào)道如下。

1 病歷簡(jiǎn)介

患者男性，35歲，因發(fā)熱1個(gè)月入住感染科，期間查骨髓2次，髓片中見(jiàn)淋巴樣異常細(xì)胞分別占22%及11%，于2010年3月2日轉(zhuǎn)入血液科。體檢：T：39.2℃，神清，急性病容，皮膚黏膜無(wú)黃染，皮膚黏膜出血點(diǎn)（-），淺表淋巴結(jié)未及，胸骨壓痛（+），心肺（-），肝脾肋緣下未及，腹部無(wú)壓痛。血常規(guī)：WBC（0.9 ～10.6）×109/L，N 0.31 ～0.01，L 0.69~0.99。BBC（2.4~1.5）×1012/L，Hb 81～108 g/L，BPC（39～123）×109/L，LDH 377.5~1405.0 IU/L；肝功能 ALT47～109 IU/L，AST15～228 IU/L；腎功能正常。EB病毒EAIgG5 U/mL↑，EB 病毒 EBNAIgG 600 U/mL↑，F(xiàn)g1.5g/L，HbcAb 6.45S/CO↑，βD-1，3葡聚糖（真菌）17.10pg/mL，巨細(xì)胞病毒 IgG 6.6U/mL，降鈣素 0.99 ng/mL↑，F(xiàn)g1.6～3.3 g/L。血 β2-MG 5177.2μg/L，尿 β2-MG 80 000μg/L。腹部CT檢查顯示肝體積增大，脾大，腸系膜淋巴結(jié)大，雙側(cè)胸腔積液。2010年2月23日首次骨髓象：增生尚活躍，髓片中可見(jiàn)淋巴樣異常細(xì)胞占22%，該類細(xì)胞胞體胞核類圓形或不規(guī)則形，核染色質(zhì)略粗糙，核仁可見(jiàn)或隱匿，胞漿尚豐富，灰藍(lán)色，可見(jiàn)偽足，部分胞漿內(nèi)可見(jiàn)粗大的嗜天青顆粒。外周血片中淋巴樣異常細(xì)胞占3%，幼粒細(xì)胞可見(jiàn)。骨髓流式：①CD45/SS散點(diǎn)圖中未見(jiàn)CD45異常表達(dá)細(xì)胞群。②R1區(qū)域中的細(xì)胞CD45強(qiáng)表達(dá)，SS低（疑為淋巴細(xì)胞），約占37.7%,免疫表型特征：CD3+25%,CD3+CD4+12.2% ，CD3+CD8+10.2% ，CD5+24.9%,CD2+94.6%，CD7+90.7%，CD19+2.3%，CD3-CD16+2.8%，CD3-CD56+69.7% ，CD3-CD57+0.9% ，CD45RA+20.1%，CD45RO+73.8%，TCRα/β+19.8，CD3+CD2+24.8%，CD3+CD5+24.6%，CD3+CD7+22.7%，TCRγ/δ 2.6%。2010年2月23日骨髓染色體報(bào)告：染色體生長(zhǎng)好，檢測(cè)核型16個(gè)，正常核型16個(gè)，46，XY。2月26日復(fù)查骨穿，3月2日?qǐng)?bào)告與2月23日之骨髓象比較，骨髓尚增生，髓片中淋巴樣異常細(xì)胞占11%，較前略有下降，AKP59分/100N.C，粒系尚增生，嗜酸粒細(xì)胞可見(jiàn)，紅系尚增生，成熟紅細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)明顯異常，巨系尚增生，血小板小簇可見(jiàn)，晚幼紅細(xì)胞13%，成熟淋巴細(xì)胞21%，血片淋巴細(xì)胞31%。結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為NK細(xì)胞性白血病伴嗜血細(xì)胞綜合征、凝血功能異常。入院后給予積極保肝、降酶、輸新鮮冰凍血漿、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，并于2010年3月3日行VDCP-E方案化療（甲強(qiáng)龍80 mg，第1~6天，40 mg，第7~11天；強(qiáng)的松片30 mg，1天1次，第 3~4 天；VCR 2mg，第 1、8、15 天；IFO 2g，1 天 1次，第 2~5 天，VP-16 100mg×2 天，楷菜 60mg×1 天；3-11VP-16 100mg×1天），抗感染，升細(xì)胞及對(duì)癥支持治療。經(jīng)治療后患者體溫降至正常，肝酶下降，凝血功能糾正，血象三系回升。2010年4月9日復(fù)查骨髓示部分緩解，淋巴樣異常細(xì)胞8%?；颊哂捎诮?jīng)濟(jì)原因自動(dòng)出院。電話隨訪出院20天后再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，因多發(fā)臟器出血死于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

2 討 論

侵襲性NK細(xì)胞白血病是NK細(xì)胞系統(tǒng)性增殖的惡性腫瘤，臨床上極為罕見(jiàn)。該病具有高度侵襲性，暴發(fā)起病并快速進(jìn)展，病程短，預(yù)后差。自1986年Fernandez等[1]首次發(fā)現(xiàn)并命名侵襲性NK細(xì)胞白血病后，國(guó)外陸續(xù)有少數(shù)此類病例報(bào)告。1997年，WHO將其歸類于成熟NK細(xì)胞惡性增殖性疾病，2001年正式將其列為成熟T/NK細(xì)胞腫瘤中的一個(gè)獨(dú)特臨床亞型。隨著流式細(xì)胞免疫檢測(cè)技術(shù)、分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，該病在最近10多年逐漸被國(guó)人認(rèn)識(shí)。ANKL高發(fā)于亞洲人，任何年齡均可發(fā)病，主要發(fā)生于少年和青壯年，中位發(fā)病年齡42歲。發(fā)病與EB病毒感染密切相關(guān)，半數(shù)以上患者可測(cè)到EB病毒抗體。

臨床表現(xiàn)上，多數(shù)患者起病時(shí)即可表現(xiàn)為B癥狀：發(fā)熱，體溫＞38.5℃，盜汗，體重下降。最常見(jiàn)累及部位是骨髓、外周血、肝和脾，其次為淋巴結(jié)。也可累及皮膚、腎臟、肺、漿膜腔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、扁桃體、縱隔及睪丸等。如累及消化系統(tǒng)則導(dǎo)致肝功能異常，部分伴有腹脹、黃疸、腹水。有文章報(bào)道消化道的累及可以由NK細(xì)胞表達(dá)的CD56解釋[2]，由于表達(dá)CD56細(xì)胞之間具有親和性，而消化道的肌細(xì)胞中也表達(dá)CD56，NK細(xì)胞傾向于結(jié)合到這類細(xì)胞上，易致消化道受累。疾病進(jìn)展迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)多臟器功能衰竭，中位生存期小于2個(gè)月。病程中常出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血和嗜血細(xì)胞綜合征[3]，導(dǎo)致外周血細(xì)胞減少。嗜血綜合征的原因與EB病毒感染的腫瘤細(xì)胞上調(diào)TNF-α的表達(dá)，TNF-α再與IFN-γ及其他細(xì)胞因子共同作用激活巨噬細(xì)胞有關(guān)[4]。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)侵襲性NK細(xì)胞白血病尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，較公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①常有發(fā)熱及肝、脾、淋巴結(jié)腫大；②外周血可以有中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少，淋巴細(xì)胞比例增高（大顆粒淋巴細(xì)胞可以增多，但不是診斷的必要條件）；③骨髓涂片和活檢均可見(jiàn)較多的大顆粒淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；④細(xì)胞免疫表型為 CD2（+），表面 CD（-），胞質(zhì) CD3（+），CD56（+），CD5（-），CDb 和 CDl6 可以陽(yáng)性，無(wú) T 細(xì)胞受體重排；⑤有EB病毒抗體陽(yáng)性的證據(jù)；⑥沒(méi)有特異的染色體異常，較多見(jiàn)的核型異常為 del（6）（q2lq25）；⑦排除其他引起大顆粒淋巴細(xì)胞增多的疾病[5]。該例患者有發(fā)熱及肝、脾、腫大；外周血有貧血和血小板減少，淋巴細(xì)胞比例增高；骨髓涂片見(jiàn)異常淋巴細(xì)胞及大顆粒淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；細(xì)胞免疫表型為表面 CD2（+），CD5 弱（+），CD56（+），EB 病毒抗體陽(yáng)性，故診斷侵襲性NK細(xì)胞白血病可成立。NK細(xì)胞白血病的病因以及發(fā)病機(jī)制尚未明確，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)患者EB病毒感染檢測(cè)多呈陽(yáng)性，可能與EB病毒感染有關(guān)，本例EB病毒抗體檢測(cè)陽(yáng)性，與此相符。NK細(xì)胞白血病形態(tài)及免疫表型有其特點(diǎn)，本例患者骨髓中NK細(xì)胞胞質(zhì)中可見(jiàn)到較粗大的嗜天青顆粒，免疫表型均有CD3-CD56+，符合NK細(xì)胞白血病形態(tài)及免疫表型的變化。

鑒別診斷：①惰性NK細(xì)胞增多癥：以外周血中成熟NK細(xì)胞的慢性擴(kuò)增為特點(diǎn)。當(dāng)外周血中sCD3-CD56+/-CD16+NK細(xì)胞≥0.6×109/L，并持續(xù)至少6個(gè)月時(shí)可作出診斷。該病進(jìn)展緩慢，無(wú)發(fā)熱，無(wú)肝脾淋巴結(jié)腫大，無(wú)EB病毒感染，無(wú)TCR基因重排。②T-LGL：該病一般呈慢性惰性病程，但也有少部分呈侵襲性，預(yù)后差，常累及外周血、骨髓、肝和脾，淋巴結(jié)累及罕見(jiàn)。外周血大顆粒淋巴細(xì)胞增多明顯。免疫表型特征：CD3+TCRαβ+CD4-CD8-。③結(jié)外 NK/T淋巴瘤，鼻型：兩者病程均呈侵襲性，都與EB病毒感染有關(guān)，累及鼻及鼻旁組織，包括上呼吸道和消化道，累及骨髓及外周血較罕見(jiàn)。典型的免疫表型為CD2+CD56+SCD3ε+。

該病由于進(jìn)展快，惡性程度高，無(wú)特別有效方法，仍選擇以含蒽環(huán)類的化療方案，或是異基因骨髓移植，有嗜血細(xì)胞綜合征時(shí)選擇加用VP-16。有報(bào)道13例接受含蒽環(huán)類藥物的化療方案后有3例達(dá)到完全緩解[6]。天津血液病研究所報(bào)道9例患者，5例患者采用CHOP方案化療，2例取得完全緩解[7]。盡管目前有報(bào)道顯示造血干細(xì)胞移植有效，但例數(shù)較少，效果未能肯定?？偟膩?lái)說(shuō)，ANKL預(yù)后差，對(duì)化療反應(yīng)欠佳，絕大多數(shù)患者呈進(jìn)行性、爆發(fā)性臨床過(guò)程，中位生存期2個(gè)月左右。

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［5］上海市中美白血病協(xié)作課題組．侵襲性NK細(xì)胞白血病的臨床研究—附九例報(bào)告［J］．中華血液學(xué)雜志，2006，27（2）：116-119．

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［7］安剛，鄒德慧，王亞非，等.侵襲性NK細(xì)胞白血病九例［J］.白血病·淋巴瘤，2009，18（2）：83-85.