帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛治療進(jìn)展

溫育芳，張少波

（浙江省麗水市人民醫(yī)院，麗水323000）

目前治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia,PHN）主要分為全身療法和局部療法。PHN治療的藥理途徑有三：一是作用在受累皮膚的局部用藥；二是影響感覺軸突神經(jīng)興奮性和傳導(dǎo)性的藥物；三是對(duì)神經(jīng)損傷相關(guān)的突觸改變起作用的藥物。三環(huán)抗抑郁藥（tricyclic antidepressants,TCAs）對(duì)持續(xù)性深在痛最有效，抗驚厥藥對(duì)劇烈的撕裂性痛最有效。幾類藥物治療PHN達(dá)到滿意或完全止痛率分別為：抗抑郁藥40%，抗癲癇藥及抗驚厥藥35%，阿片類30%，其他止痛劑18%。如單一用藥失敗，可根據(jù)病理機(jī)制和（或）癥狀考慮多種藥物聯(lián)合。

1 全身療法

1.1 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs） TCAs是目前治療PHN的首選藥物之一，主要包括阿米替林、地昔帕明、去甲替林，抗抑郁藥除了治療抑郁癥外，亦普遍應(yīng)用于多種神經(jīng)痛的治療[1]。TCAs止痛的機(jī)制可能是通過抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，增強(qiáng)涉及痛覺的脊神經(jīng)元的抑制程度以及封閉α-腎上腺素能受體和鈉通道而發(fā)揮治療作用，目前認(rèn)為其鎮(zhèn)痛機(jī)制包括多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)受體復(fù)雜的相互作用。Chelardini等[2]采用大鼠熱板試驗(yàn)，小鼠甩尾試驗(yàn)和小鼠福爾馬林試驗(yàn)研究阿米替林鎮(zhèn)痛機(jī)制，結(jié)果表明鎮(zhèn)痛機(jī)制與其作用于5-HT有關(guān)。Gray等[3]通過試驗(yàn)證實(shí)腎上腺素能A2受體在抗抑郁藥鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用。

TCAs的不良反應(yīng)有嗜睡、口干便秘、體質(zhì)量增加、直立性低血壓和心臟傳導(dǎo)阻滯等。禁忌證為青光眼，良性前列腺肥大和急性心肌梗死。目前主張使用低劑量、睡前服用TCAs治療PHN[4]。

1.2 抗癲癇藥及抗驚厥藥 抗癲癇藥包括卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉以及新型抗驚厥藥加巴噴丁、勞拉西汀?？R西平、苯妥英鈉及丙戊酸鈉治療PHN療效不確切。新型抗驚厥藥加巴噴丁治療神經(jīng)病痛和PHN有效，且無明顯的不良反應(yīng)。加巴噴丁系γ2氨酪酸的同類物，但無γ2氨酪酸受體親和力，與已知的任何神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)受體都不起反應(yīng),其作用機(jī)制尚不清楚。229例PHN患者臨床資料表明，在加巴噴丁組平均每天疼痛評(píng)分由613降至412，優(yōu)于安慰對(duì)照組（615降至 610），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），還能治療 PHN相關(guān)的睡眠障礙，改善心情和生活質(zhì)量。有學(xué)者提出加巴噴丁可作為慢性神經(jīng)病痛綜合征如PHN的一線治療藥物。勞拉西汀是另一種新一代抗驚厥藥，系γ-氨基丁酸激動(dòng)劑，能抑制脊髓和腦干的神經(jīng)傳遞。其臨床效果明顯優(yōu)于苯妥英鈉對(duì)照組。有報(bào)道稱抗抑郁藥和抗驚厥藥聯(lián)合應(yīng)用治療更有效。

抗驚厥藥使用過程應(yīng)注意肝腎功能的損害,特別是老年患者和長期服藥的患者更應(yīng)小心。

1.3 阿片類 其治療PHN不如在其他領(lǐng)域止疼的療效，且只對(duì)部分患者有效。曲馬多是一種人工合成的中樞作用止痛劑，非阿片樣作用與在脊髓水平抑制去甲腎上腺素重吸收、消除5-羥色胺釋放的刺激有關(guān)，其兼有以上兩種機(jī)制協(xié)同發(fā)揮止痛效用[5]。在一項(xiàng)對(duì)PHN患者進(jìn)行的研究中，曲馬多與氯丙米嗪（單用）及氯丙米嗪與左甲氧嗪合用比較，曲馬多組中10例患者有9例疼痛緩解更好。另一項(xiàng)對(duì)131例疼痛性糖尿病性神經(jīng)痛的患者進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，曲馬多（tramadol,INN）210 mg/d在減少疼痛和改善生理及社會(huì)功能方面顯著優(yōu)于安慰劑，因此認(rèn)為該藥對(duì)神經(jīng)性疼痛有止痛作用。

另外，膽堿酯酶（Cholinesterase,CHE）是影響阿片類介導(dǎo)止痛的內(nèi)源性抑制劑，CHE受體的拮抗作用，不僅增強(qiáng)嗎啡止痛，還能防止阿片類耐受。

1.4 非甾體類抗炎藥（nonsteroid antiinflammatory drugs,NSAIDs） 口服此類藥物能減少部分患者的疼痛,但也有人認(rèn)為對(duì)PHN無效。

1.5 NMDA受體拮抗劑[6]主要包括氯胺酮和右美沙芬。N—甲基—D一門冬氨酸受體（Namethyla Danmda receptor,NMDA）是一種與外周和中樞神經(jīng)性疼痛通路有關(guān)的復(fù)雜性受體，這類受體拮抗劑在中樞敏感狀態(tài)下可增強(qiáng)阿片止痛劑的作用。NMDA受體與神經(jīng)元的興奮性變化發(fā)生和維持有關(guān)，而神經(jīng)元興奮性改變與敏感性的發(fā)生和神經(jīng)元損害后的疼痛的持續(xù)發(fā)生有關(guān)。已有證據(jù)表明，氯胺酮可部分阻滯這些受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。近來的研究顯示氯胺酮可減少PHN的疼痛，但有不良反應(yīng)以及持續(xù)使用時(shí)的并發(fā)癥。右美沙芬是另一種有止痛作用的NMDA受體拮抗劑，但用于神經(jīng)性疼痛的研究資料有限。雖然其用量相對(duì)較低，20 mg，3次/d，但不會(huì)產(chǎn)生持久的鎮(zhèn)痛作用且不良反應(yīng)較大。

1.6 聯(lián)合治療 用卡馬西平（carbamazepine）600～800 mg/d或苯妥英鈉300～400 mg/d與去甲阿米替林（aventylpamelor）50～100 mg/d聯(lián)合應(yīng)用，或以卡馬西平1 000 mg/d與氯丙咪嗪75 mg/d聯(lián)合應(yīng)用，均有良效[7]。

2 局部療法

適合患有潛在性的系統(tǒng)性疾病而不能耐受全身療法的老年P(guān)HN患者。

2.1 局部麻醉藥 利多卡因、普魯卡因和美西律能夠封閉電壓敏感的Na+通道的數(shù)量，具有膜穩(wěn)定作用。

2.1.1 靜脈滴注 臨床上5 mg/kg的利多卡因連續(xù)靜脈輸注時(shí)間應(yīng)在30 min以上，并應(yīng)監(jiān)測心電圖和血壓,其有效血清濃度達(dá) 1～3 mg/L。

2.1.2 局部皮下注射 1929年首先由Wood報(bào)告眶上神經(jīng)注射普魯卡因?qū)ρ鄄康腜HN有效。此后，局部麻醉藥皮下浸潤,硬膜外、靜脈內(nèi)注射和周圍神經(jīng)肋間神經(jīng)阻滯被用于控制急性期的帶狀皰疹疼痛和PHN。通過單一的麻醉藥皮下浸潤可使50%～90%疼痛緩解，緩解時(shí)間持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)周。

2.1.3 外用 大部分局麻藥外用療法無效，因不能充分地滲透完整的皮膚角質(zhì)層。20世紀(jì)80年代，人們用2.5%利多卡因和2.5%普魯卡因混合配制成局部麻醉劑共溶性合劑（eutectic mixture of local anesthetics,EMLA），其能滲透完整的皮膚并使痛覺消失。當(dāng)EMLA封包于PHN區(qū)域時(shí)，患者疼痛明顯減輕，作用時(shí)間可持續(xù)10 h。美國FDA近來批準(zhǔn)5%利多卡因貼劑用于治療PHN，其全身吸收較少，無需逐步增加劑量，因無禁忌證和相互作用，并且有相對(duì)快速的緩解作用，使患者及醫(yī)生更易接受。

禁忌證包括過敏史、阿-斯綜合征和嚴(yán)重的心臟傳導(dǎo)阻滯。局部麻醉藥治療PHN療效并不顯著。

2.2 非甾體類抗炎藥（nonsteroid antiinflammatory drugs,NSAIDs） 阿司匹林溶于不同基質(zhì)中如氯仿、乙醚或其他溶媒在緩解PHN疼痛方面優(yōu)于安慰劑，但使用不方便，而且一些溶劑對(duì)黏膜有刺激性，吲哚美辛熱敷與局部應(yīng)用溶于氯仿的阿司匹林在止痛方面是等效的，而前者更便于使用，但吲哚美辛局部大面積應(yīng)用會(huì)由于經(jīng)皮吸收而導(dǎo)致胃腸道不適。

2.3 辣椒素制劑 辣椒素是從刺激性的紅辣椒中提取的，被用于疼痛、瘙癢以及炎癥的局部治療，其作用是通過感受傷害的周圍神經(jīng)C纖維選擇性興奮然后脫敏介導(dǎo)的，使無髓多態(tài)傳入末梢增加釋放P物質(zhì)及其他神經(jīng)肽，并抑制其再吸收，而P物質(zhì)被認(rèn)為是與疼痛刺激相關(guān)的主要遞質(zhì)。外用辣椒素后局部有短暫的熱痛過敏和燒灼感，隨后熱痛閾值恢復(fù)正常。臨床應(yīng)用濃度在0.025%～0.1%不等。有研究表明高濃度的辣椒素能更迅速的引起感覺功能的改變而達(dá)到早期緩解。

在兩項(xiàng)系統(tǒng)性研究中，Volmink等[8]報(bào)道本品0.075%有顯著療效；另外在某些國家中用0.025%制劑，起始經(jīng)驗(yàn)暗示部分患者使用本品有效且耐受性更好。但因使用后發(fā)生強(qiáng)烈的燒灼感而降低依從性，因而限制了該藥的進(jìn)一步使用。

2.4 注射藥物神經(jīng)封閉療法 局部藥物注射療法指椎旁神經(jīng)根注藥、星狀神經(jīng)節(jié)阻滯（stellate ganglion block,SGB）、胸或腰交感神經(jīng)干阻滯、椎旁內(nèi)注藥多種療法。此種方法止痛效果快，范圍廣。但要求有一定的設(shè)備特別是專業(yè)操作技術(shù)，且有一定的風(fēng)險(xiǎn)。注射藥物一般采用0.5%～1%利多卡因、無水乙醇及糖皮質(zhì)激素類藥物等。

現(xiàn)臨床最常用為SGB技術(shù)：由于阻滯部位的節(jié)前和節(jié)后纖維的功能受到抑制，使其分布區(qū)內(nèi)血管收縮、腺體分泌、肌緊張及痛覺傳導(dǎo)受抑制從而阻斷疼痛-交感、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)興奮-局部缺血缺氧-疼痛這一惡性循環(huán)[9]。神經(jīng)阻滯直接阻斷疼痛的發(fā)生，由疼痛引起的失眠、食欲不振等立即得到改善。神經(jīng)阻滯使血管擴(kuò)張，改善局部血液循環(huán)，有利于神經(jīng)恢復(fù)[10]。王國光[11]用去炎松混懸液1 mL（含10 mg）加1%～2%普魯卡因2～4 mL，注入受累側(cè)肋間神經(jīng)的肋骨下緣，每周注入1次，結(jié)果11例中10例經(jīng)2次注入疼痛消失，1例經(jīng)3次注入獲顯效，且無明顯不良反應(yīng)。

3 物理治療

在皰疹后局限的神經(jīng)痛部位，重復(fù)應(yīng)用物理療法，能降低觸發(fā)區(qū)的敏感性，從而產(chǎn)生長時(shí)間解除疼痛效果。趙志強(qiáng)等[12]應(yīng)用珠海和佳醫(yī)械公司CYP2型微波綜合治療儀局部照射，輸出功率40～60 W，1次/d，20 min/次，5次為 1個(gè)療程，連續(xù)4個(gè)療程，結(jié)果治療組55例總有效率81.82%，治愈率47.27%。另外趙麗惠等[13]應(yīng)用低能量氦氖激光，朱秀芳等[14]應(yīng)用負(fù)離子噴霧治療PHN均取得一定療效。Yaksich提倡早期作低能量的激光照射，此法對(duì)病人無損傷，水皰消退后不久或疼痛發(fā)生已多年者均可使用，約60%病人有明顯好轉(zhuǎn)[15]。

4 外科手術(shù)治療

后根傳入?yún)^(qū)凝固術(shù)治療傳入神經(jīng)（deafferentation）痛和PHN，因療效差、風(fēng)險(xiǎn)大不宜提倡。脊髓刺激術(shù)治療頑固性PHN，止痛效果不一。理論上講脊髓刺激術(shù)使后角γ2氨酪酸水平恢復(fù)正常，通過γ2氨酪酸β受體起作用，γ2氨酪酸β激動(dòng)劑巴氯芬可減輕持續(xù)痛。動(dòng)物和人體研究顯示中樞神經(jīng)介質(zhì)腺苷也參與脊髓刺激術(shù)效應(yīng)。對(duì)PHN患者痛性角化性皮損的外科手術(shù)切除有持久止痛療效，但有學(xué)者認(rèn)為該療法應(yīng)慎重。

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