抗凝血Xa因子直接抑制藥研究進展

曲 迪

(中國藥科大學(xué)，江蘇 南京211198)

血栓的形成是心肌梗死、卒中、深靜脈血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗凝血是抗血栓治療的重要方法之一，尋找更加安全、高效的抗凝血藥物在臨床治療上具有重要的意義?；罨蜃覺a為一種絲氨酸蛋白酶，可將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，Xa因子抑制劑既能阻斷內(nèi)源性凝血亦能抑制外源性凝血的發(fā)生，使凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑中斷［1］，通過抑制Xa因子活性阻礙凝血酶的形成，繼而阻礙纖維蛋白的形成，最終抑制血栓的形成和擴大。因此，研究Xa因子直接抑制藥在臨床治療上具有重要的意義，成為近年來抗凝血藥物研究的熱點之一。Xa因子直接抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奧米沙班等，現(xiàn)介紹目前Xa因子直接抑制藥研究進展情況。

1 利伐沙班(Rivaroxaban)

1.1 藥理特性 利伐沙班是一種口服的Xa因子直接抑制劑，可直接拮抗血漿中游離的Xa因子和被凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Xa因子。利伐沙班可有效抗凝，且對血小板聚集無直接影響。該藥起效迅速，在服藥2～4 h即達到最大血藥濃度，半衰期約為5～9 h，它在胃腸道容易吸收，生物利用度約80%。多次給予利伐沙班時，未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積。利伐沙班主要由腎臟和肝腸兩條途徑排泄，其一，約66%通過腎臟途徑排泄，在腎臟排泄途徑中約36%以原型從尿中排出，其二，約28%通過肝腸途徑排泄。由于藥物大部分經(jīng)腎臟排泄，所以在腎功能不全患者使用時需慎重。攝取食物可增加利伐沙班吸收但不影響其排泄，可以每日一次、晚餐后頓服，以利于藥物吸收。

1.2 臨床應(yīng)用研究 2008年利伐沙班在加拿大上市，用于選擇性髖部或膝全替換手術(shù)病人靜脈栓塞的預(yù)防，2009年在中國上市，目前美國FDA又批準(zhǔn)用于降低心律失?；颊叩闹酗L(fēng)風(fēng)險［2］。利伐沙班目前的臨床研究主要有用于靜脈血栓預(yù)防、房顫卒中預(yù)防和治療急性冠脈綜合征(ACS)的研究。一項多中心、隨機、陽性對照、雙盲的Record研究調(diào)節(jié)骨科手術(shù)患者凝血機能，降低深靜脈血栓形成和肺栓塞風(fēng)險，Record 1和Record 2證實，與依諾肝素短期用藥相比，利伐沙班長期應(yīng)用可更有效的預(yù)防全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)后靜脈血栓栓塞，可長期有效預(yù)防骨科大手術(shù)病人術(shù)后靜脈血栓，預(yù)防全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素，且出血率低［3］。在房顫病人中進行的Rocket－AF研究是一項Ⅲ期雙盲試驗，對大約14 000名房顫患者進行利伐沙班與華法林之間療效和安全性的比較。研究結(jié)果顯示，利伐沙班減少非瓣膜性心房纖維性顫動患者中風(fēng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞的療效顯著優(yōu)于華法林，相對風(fēng)險減少21%。利伐沙班治療的出血事件包括顱內(nèi)出血、重要器官出血，出血相關(guān)死亡率以及全原因死亡率也較華法林組低，且該藥口服方便，不需監(jiān)測血象［4］。利伐沙班在治療急性冠脈綜合征(ACS)的Ⅱ期臨床研究表明，利伐沙班使主要療效終點的相對危險下降21%，使次要療效終點死亡、心肌梗死或卒中的相對危險下降31%。目前急性冠脈綜合征(ACS)二級預(yù)防的Ⅲ期研究試驗正在進行［5，6］。

Kubitza等［7］研究了聯(lián)合用藥時萘普生、阿司匹林等非甾體抗炎藥對利伐沙班的耐受性以及藥效學(xué)、藥動學(xué)的影響。結(jié)果表明盡管部分患者對二者聯(lián)合用藥較敏感，但在重要的項目上二者并沒有表現(xiàn)出具有臨床意義的相互作用。另一項隨機、單盲、安慰劑對照、平行對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，體重與性別對利伐沙班的安全性、耐受性、藥動學(xué)及藥效學(xué)均無顯著影響。此外，利伐沙班與地高辛之間也無相互作用，與其他抗凝血藥肝素、低分子肝素、磺達肝素相比，長期應(yīng)用不會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松以及潛在的肝素介導(dǎo)的血小板減少的風(fēng)險，藥后無需監(jiān)測。

2 阿哌沙班(Apixaban)

2.1 藥理特性 阿哌沙班屬于氨基苯并口惡唑類化合物，是新型、高選擇性、可逆的口服Xa因子直接抑制劑，抗凝活性為直接結(jié)合于Xa因子的活性部位，因此該藥物在晚期血栓的治療上仍有較好療效?？诜锢枚?0%。口服后約3 h血藥濃度達峰值，一日1次服用。本品在肝臟被氧化為苯酚代謝產(chǎn)物，阿哌沙班主要通過腎臟和肝臟排泄，25%經(jīng)腎臟排泄，約70%經(jīng)肝臟排泄，半衰期8～15 h。雖然未發(fā)現(xiàn)其有肝毒性，但不適用于肝臟受損及肝酶或膽紅素升高的病人［8］。

2.2 臨床應(yīng)用研究 Advance－2和Advance－3臨床試驗結(jié)果表明，每日口服2次阿哌沙班對預(yù)防全膝和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)出現(xiàn)VTE與每日注射一次40 mg伊諾肝素相比療效更優(yōu)，而且還不會增加出血風(fēng)險。歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)口服阿哌沙班在歐盟27個成員國使用，用于預(yù)防接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥(VTE)事件［9］。另外在Aristotle試驗中，阿哌沙班能降低心房纖維性顫動患者的中風(fēng)和栓塞事件的風(fēng)險，采用的是阿哌沙班每日2次，每次5 mg，與華法林相比較其作用顯著。阿哌沙班與阿司匹林在非瓣膜性心房顫動卒中和非卒中栓塞的預(yù)防上，阿哌沙班顯著優(yōu)于阿司匹林。目前阿哌沙班作為腦卒中治療藥，在亞洲、澳大利亞、加拿大、歐洲、南美、美國進行Ⅲ期臨床研究;作為血栓形成治療藥，除上述國家與地區(qū)外，還在墨西哥、南非進行Ⅲ期臨床研究;作為急性冠脈綜合征的治療藥，目前在日本進行Ⅲ期臨床研究［10］。

3 依杜沙班(Edoxaban)

3.1 藥理特性 依杜沙班是一種口服的Xa因子直接抑制劑，對Xa因子的選擇性是凝血酶的10 000倍。本品吸收快，血藥濃度達峰時間(Tmax)中值為1～5 h，單劑量60 mg口服后1.5 h后血藥濃度達峰值，12 h恢復(fù)正常水平。依杜沙班血漿半衰期為8～11 h，該藥一旦吸收，主要經(jīng)腎臟排泄。與其他食物同服，本品對AUC、Cmax及腎清除率均無影響。

3.2 臨床應(yīng)用研究 2011年4月22日，日本衛(wèi)生、勞工和福利部批準(zhǔn)依杜沙班用于全膝/全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖關(guān)節(jié)術(shù)后靜脈血栓栓塞(VTE)的預(yù)防［11］。依杜沙班在STARS J－V試驗中，610例行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的日本患者隨機分組，與依諾肝素組患者相比，依杜沙班組深靜脈血栓形成風(fēng)險減少了近三分之二，而且出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者明顯低于依諾肝素。目前正在進行的Ⅲ期AF－TMI試驗，評估依杜沙班對房顫患者預(yù)防中風(fēng)和全身性栓塞事件的作用。正在進行的最大規(guī)模的預(yù)防VTE復(fù)發(fā)試驗，在全球40個國家的450個醫(yī)學(xué)中心進行，評估依杜沙班對預(yù)防深靜脈血栓癥和肺血栓癥患者血栓栓塞復(fù)發(fā)的有效性和安全性［11］，實驗中把不同癥狀的患者隨機分為兩組，患者在最初的5～12 d內(nèi)服用依諾肝素或普通肝素，然后兩組患者分別服用12個月的依杜沙班或華法林，該實驗的主要有效性終點是靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)率，主要安全性終點是意外出血情況的發(fā)生概率，實驗結(jié)果要到2012年才能得出。研究表明依杜沙班片劑比靜脈注射肝素更適于長期治療，而且相比VitK拮抗劑有更少的藥物和食物相互作用。

4 奧米沙班(Otamixaban)

4.1 藥理特性 奧米沙班是一種高選擇性，可逆的凝血因子Xa直接抑制劑。該藥起效迅速，半衰期短，約30 min。奧米沙班經(jīng)腎臟排泄的藥量不足25%，其余通過肝腸等代謝排泄，因此用于腎功能損害患者時無需調(diào)整劑量。和其他Xa因子直接抑制藥物比較，奧米沙班是靜脈給藥，耐受良好，不受性別年齡限制。靜脈給藥后藥物充分暴露在血漿中，因而帶有靶向作用，清除迅速，與其他藥物的相互作用較少，可協(xié)同用藥。

4.2 臨床應(yīng)用研究 全球多中心隨機雙盲對照臨床試驗SEPIA－ACS1 TIMI 42的最新研究結(jié)果表明，經(jīng)靜脈使用的奧米沙班不同劑量(分5個劑量組)與對照組(普通肝素+依替巴肽)治療的安全性及有效性。結(jié)果顯示，奧米沙班中等劑量組(0.105 ～0.140 mg·kg－1·h－1)可顯著降低死亡，使死亡、復(fù)發(fā)性心肌梗死或其他缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率相對于標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療下降了40%。中等劑量的奧米沙班可以使ACS患者冠狀動脈主要不良事件的發(fā)生率明顯降低，而出血風(fēng)險沒有增加。對奧米沙班目前正在進行另一項Ⅲ期臨床研究，評價治療不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者療效［12］。目前，奧米沙班由賽諾菲－安萬特公司研發(fā)，處于Ⅲ期臨床試驗階段。

5 結(jié)語

通過大量的臨床研究證明，傳統(tǒng)抗凝藥物在臨床應(yīng)用中有一定的局限性，有的需要皮下注射，口服的華法林治療窗窄，出血風(fēng)險大，需要經(jīng)常抽血進行監(jiān)測而且劑量不固定。利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奧米沙班等Xa因子直接抑制劑具有可預(yù)測的藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)，加之起效迅速、與食物和藥物相互作用的可能性低，故不需常規(guī)凝血功能監(jiān)測，使得抗凝變得簡便、安全、有效。Xa因子直接抑制劑不斷地增加其新的臨床用途，預(yù)防和治療廣泛急、慢性血凝相關(guān)疾病，包括治療靜脈血栓栓塞、預(yù)防住院患者靜脈血栓栓塞和二級預(yù)防急性冠脈綜合征等。隨著人口的老齡化、心血管疾病發(fā)病率的增加，對抗凝藥物的需求不斷增加，Xa因子直接抑制劑是抗凝藥的發(fā)展趨勢，很多已在國外獲準(zhǔn)上市，相信這類藥會使更多患者獲益。

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