治療醒后失眠藥物——Intermezzo

任曉冉

(山東誠(chéng)創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，山東濟(jì)南250101)

2011年11月23日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)Transcept制藥公司的Intermezzo(Zolpidem tartrate，酒石酸唑吡坦舌下含服片)用作半夜覺(jué)醒后難以再次入睡的按需治療藥物。目前，Intermezzo是唯一適用于在半夜用藥治療這種類型失眠癥的輔助睡眠藥。

通用名:Intermezzo

商品名:Zolpidem tartrate

化學(xué)式:N，N －6－trimethyl－2－p－tolylimidazo［1，2－α］pyridine－3－acetamide L－(+)－tartrate(2:1)

結(jié)構(gòu)式:

1 作用機(jī)制

唑吡坦是酒石酸唑吡坦的活性部分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于地西泮、巴比妥類或其他已知的催眠藥，它與一種γ－氨基丁酸－苯二氮卓(GABA－BZ)復(fù)合物相互作用而發(fā)揮類似地西泮的藥理性質(zhì)。與地西泮非選擇性的結(jié)合與活化所有苯二氮革受體亞群相反，唑吡坦在體外與α1/α5亞群BZ1受體高親和比優(yōu)先結(jié)合。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

吸收:服用后Intermezzo在舌下腔內(nèi)分解。經(jīng)過(guò)約35 min至約75 min的研究，不論男女，Intermezzo都能以一個(gè)平均Tmax迅速被吸收。

在健康普通志愿者(21歲～45歲)中，給予3.5 mg Intermezzo后，女性的平均Cmax和AUC分別為77 ng·mL－1和296 ng·h·mL－1，男性的的平均 Cmax和 AUC 分別為 53 ng·mL－1和 198 ng·h·mL－1。在女性中，1.75 mg 劑量 Intermezzo的平均 Cmax和 AUC分別為37 ng·mL－1和 151 ng·h·mL－1。

食物分別降低3.5 mg劑量 Intermezzo的 Cmax和 AUC 42%和19%，推遲達(dá)到峰值的時(shí)間(Tmax)近3 h。因此，Intermezzo不應(yīng)隨餐服用或餐后立即服用。

分布:根據(jù)口服唑吡坦獲得的數(shù)據(jù)，總蛋白結(jié)合為(93±0.1)%，在 40 ng·mL－1和 490 ng·mL－1之間剩余的常量不依賴于濃度。

代謝:根據(jù)口服唑吡坦獲得的數(shù)據(jù)，酒石酸唑吡坦被轉(zhuǎn)化為主要經(jīng)腎臟排泄的無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。

排泄:單次3.5 mg劑量的酒石酸唑吡坦舌下含服片的消除半衰期約為2.5 h(范圍:1.4 ～3.6 h)。

3 臨床研究

3.1 半夜覺(jué)醒試驗(yàn) Intermezzo的安全性和療效已在2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中得到評(píng)估，受試者均患有以半夜覺(jué)醒后難以再次入睡為特征的失眠癥。在這些研究中，根據(jù)《精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》確診患者患有原發(fā)性失眠，至少一周三次持續(xù)至少30 min的延長(zhǎng)性半夜覺(jué)醒。

睡眠實(shí)驗(yàn)室研究(預(yù)定劑量):年齡在19～64歲之間(N=82，58名女性，24名男性)的有半夜覺(jué)醒難再入睡病史的成人患者在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、3期睡眠實(shí)驗(yàn)研究中進(jìn)行了評(píng)價(jià)。最初的結(jié)果測(cè)量是持續(xù)睡眠的潛伏期(LPS)。

與安慰劑比較，3.5 mg和1.75 mg劑量的Intermezzo均明顯縮短半夜覺(jué)醒后客觀(多導(dǎo)睡眠描記法)和主觀(患者估計(jì))的睡眠潛伏期。女性服用1.75 mg的Intermezzo和男性服用3.5 mg的Intermezzo對(duì)睡眠潛伏期的影響是相似的。

門(mén)診病人研究(需要?jiǎng)┝?:年齡在18～64歲之間(N=295，201名女性，94名男性)的有半夜覺(jué)醒難再入睡的成人患者在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的4周門(mén)診患者的Intermezzo研究中進(jìn)行了評(píng)價(jià)。當(dāng)半夜覺(jué)醒后難再入睡時(shí)，患者根據(jù)需要服用研究藥物(3.5 mg Intermezzo或安慰劑)，證明患者至少可以保持4 h的睡眠時(shí)間。與安慰劑比較，半夜覺(jué)醒后服用3.5 mg Intermezzo的患者再次入睡的主觀(患者估計(jì))時(shí)間明顯縮短。

3.2 特殊安全性研究 40名健康受試者經(jīng)過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、主動(dòng)控制、單中心、4期和雜交研究對(duì)Intermezzo半夜給藥后在第二天早上的藥效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。4種隨機(jī)治療方法包括4 h前給予3.5 mg Intermezzo、3 h前給予3.5 mg Intermezzo、安慰劑和9 h前給予陽(yáng)性對(duì)照藥(一種未經(jīng)批準(zhǔn)的鎮(zhèn)靜催眠藥)。主要的測(cè)量結(jié)果是側(cè)臥位標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDLP)的變化、藥效減弱的測(cè)量。結(jié)果運(yùn)用一種對(duì)稱分析方法進(jìn)行分析，在安慰劑條件下測(cè)定自身SDLP有變化的受試者比率，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯高于反映臨床藥效減弱的閾值。

研究表明:在對(duì)稱分析SDLP惡化的患者中，唑吡坦的估計(jì)血液水平可能會(huì)出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)。在一些女性中，服用3.5 mg劑量的Intermezzo造成唑吡坦血中濃度保持或有時(shí)明顯高于服藥后4 h或更長(zhǎng)時(shí)間時(shí)的水平。因此，女性的推薦劑量為1.75 mg。在女性服用1.75 mg劑量和男性服用3.5 mg劑量后4 h，對(duì)SDLP小的負(fù)面影響可能依然存在，一些潛在的負(fù)面影響不能完全被排除。

4 規(guī)格與劑量

規(guī)格有1.75 mg與3.5 mg的舌下含片。對(duì)于非老年患者而言，Intermezzo的推薦劑量為1.75 mg(女性)或3.5 mg(男性)，需要時(shí)每晚服用一次。

5 適應(yīng)證

Intermezzo應(yīng)只用于失眠者還可以在床上睡至少4 h的時(shí)候，不宜在酒后或采取了其他睡眠幫助時(shí)服用。

6 不良反應(yīng)

Intermezzo的不良反應(yīng)為頭痛、惡心和乏力。同其他鎮(zhèn)靜催眠藥一樣，Intermezzo也具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制作用，與其他CNS抑制劑(如苯二氮卓類藥物、阿片類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、酒精)配伍應(yīng)用可增加發(fā)生CNS抑制的風(fēng)險(xiǎn)。服用Intermezzo的患者可能會(huì)出現(xiàn)血管水腫和其他提示過(guò)敏反應(yīng)的癥狀，嚴(yán)重時(shí)可致命。