《藥品不良反應信息通報》通報的抗微生物藥的不合理應用情況分析

李 宏（河南大學醫(yī)院，河南開封 475001）

《藥品不良反應（ADR）信息通報》于2001年11月開始，已公開發(fā)布10年，及時準確地公布藥品安全信息，提醒公眾注意藥品存在的安全性隱患，對保障用藥安全起到了積極作用。本文對已公布的42期《ADR信息通報》中被通報的抗微生物藥的不合理用藥進行統(tǒng)計、分析，以促進臨床合理用藥，避免嚴重的ADR/藥品不良事件（ADE）重復發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來自國家ADR監(jiān)測中心2001年11月－2011年11月發(fā)布的42期《ADR信息通報》。42期《ADR信息通報》共通報74種（類）藥品，除含馬兜鈴酸類中成藥或中藥材、抗癲癇藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、喹諾酮類藥、雙膦酸鹽藥6類外，其他68種均為單品種藥。這74種（類）藥品導致的ADR/ADE報告總病例數(shù)為160 309例，嚴重病例數(shù)為10 748例，死亡病例數(shù)為189例。

1.2 方法

首先，對被通報的74種（類）藥品所致的ADR/ADE報告病例的情況和被通報的抗微生物藥報告病例的情況進行統(tǒng)計、分析。在此基礎上，著重對被通報2次的抗微生物藥所致ADR/ADE的主要不合理用藥原因進行統(tǒng)計分析和討論。

2 結果

2.1 被通報藥品所致ADR/ADE的一般情況

被通報的74種（類）藥品中，抗微生物藥所致ADR/ADE報告總病例數(shù)、嚴重病例數(shù)及死亡病例數(shù)均居各類藥首位，分別為81.36%、62.51%和51.32%。被通報藥品的分類及所致ADR/ADE的一般情況見表1。

2.2 被通報抗微生物藥品種分類及所致ADR/ADE的一般情況

被通報的抗微生物類藥中，喹諾酮類藥所致ADR/ADE報告總病例數(shù)及嚴重病例數(shù)居首位，分別為64.23%和56.11%；報告死亡病例數(shù)排第1位的是頭孢菌素類藥，占被通報的抗微生物類藥死亡病例數(shù)的82.47%。被通報抗微生物藥品種分類及所致ADR/ADE的一般情況見表2。

2.3 被通報2次的抗微生物藥所致ADR/ADE的主要不合理用藥原因

被通報2次抗微生物藥所致的ADR/ADE不合理用藥的主要原因是超適應證用藥，其次是超劑量用藥和滴注速度過快，兒童用藥也存在一定問題，見表3。

表1 被通報藥品的分類及所致ADR/ADE的一般情況Tab 1 Types of focused drugs and general information of ADR/ADE

表2 被通報抗微生物藥品種分類及所致ADR/ADE的一般情況Tab 2 Types of focused antimicrobial drugs and general information ofADR/ADE

表3 被通報2次的抗微生物藥所致ADR/ADE的主要不合理用藥原因Tab 3 Main reasons for irrational drug use of ADR/ADE induced by antimicrobial drugs which were reported twice

3 討論

從表1和表2可以看出，在被通報的74種（類）藥品中，抗微生物藥報告總病例數(shù)、嚴重病例數(shù)及死亡病例數(shù)均居各類藥的首位。在抗微生物藥中，喹諾酮類藥報告總病例數(shù)、嚴重病例數(shù)居首位，分別占抗微生物藥報告總病例數(shù)的64.23%和56.11%；頭孢菌素類藥報告死亡病例數(shù)居首位，占抗微生物藥死亡病例數(shù)的82.47%?？刮⑸锼幨菑V泛用于臨床的一大類藥，我們將根據(jù)表3著重分析討論被通報2次的抗微生物藥主要不合理用藥原因。

3.1 超適應證用藥

每種藥品說明書都明確規(guī)定了適應證。適應證是藥品說明書中最重要的內(nèi)容之一，是臨床醫(yī)師為患者治療用藥的依據(jù)。超適應證用藥，不僅使患者不能得到及時有效的治療，而且會加大用藥風險。如典型病例[1]：患者，女，34歲，因口唇皰疹，給予克林霉素磷酸酯氯化鈉250 mL靜脈滴注，輸液近一半時，患者出現(xiàn)心悸、畏寒、寒戰(zhàn)，血壓60/30 mmHg（1 mmHg＝13.322 Pa），給予多巴胺和重酒石酸間羥胺升壓治療。分析：克林霉素適用于革蘭陽性菌和厭氧菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、女性盆腔及生殖器感染等治療，對病毒感染無效。《ADR信息通報》在第5期和第20期均提示該藥可引起嚴重的ADR，使用時應嚴格掌握適應證。本病例中，患者因病毒感染引起的口唇皰疹，給予克林霉素磷酸酯治療，超出了該藥的抗菌譜，不但使原有疾病沒能得到及時治療，還可能導致嚴重的ADR/ADE。本案屬于超適應證用藥。

3.2 超劑量用藥

藥物的常用量或治療量是指臨床上應用的既可獲得良好療效而又安全的劑量。不同的個體對同一劑量的藥物的反應存在著差異。不過，大多數(shù)藥物的常用量對一般患者還是可以達到治療效果的，只有少數(shù)人需加大或減少劑量，增減的量一般不會太大。超劑量用藥是指醫(yī)師未按照藥品說明書規(guī)定的劑量，任意加大單次劑量或日劑量為患者開具處方[2]。藥品說明書中規(guī)定的劑量是安全有效且具有法律意義，超出藥品說明書規(guī)定的劑量，可增加ADR的發(fā)生幾率，從而加大用藥風險。如典型病例：患者，女，37歲，因指甲癬服用酮康唑200 mg·d－1，連服5 d后，自覺疲乏，胃納差，未停藥；再次隔日口服4次，總劑量達1 800 mg，隨之出現(xiàn)惡心、嘔吐、肝區(qū)脹痛，皮膚鞏膜黃染、瘙癢劇烈、尿濃茶色。入院查體：肝功能丙氨酸氨基轉移酶（ALT）650 U，總膽紅素202 μmol·L－1，直接膽紅素138 μmol·L－1，B超提示：肝脾腫大。診斷為藥物性中毒性黃疸型肝炎。經(jīng)保肝抗過敏等治療，黃疸持續(xù)5個月，ALT仍＞200 U，8個月后肝功能恢復正常[3]。分析：酮康唑為抗真菌藥，《ADR信息通報》第2期和第40期均報道了該藥的肝毒性問題，在通報該藥所致的ADR/ADE報告病例中，有8例死亡病例。湯光報道認為：本藥的ADR嚴重，其中最突出的是引起肝壞死，甚至死亡，國內(nèi)已有多例。本案患者在常用量下，服藥初期已感覺不適，患者不但未停藥，反而加大了藥物劑量，最終導致中毒性黃疸型肝炎[4]。因此，在選擇抗真菌藥時，只有其他抗真菌藥無效且患者使用的效益大于風險時，才能考慮使用本品，而且應避免大劑量、長療程使用，使用過程中還應加強監(jiān)測肝功能。

3.3 滴注速度過快

靜脈給藥是臨床各科常用的給藥途徑，但靜脈給藥的安全性低于其他給藥途徑，靜脈用藥的ADR為非靜脈用藥的9.2倍[5]。靜脈給藥滴注速度過快時不僅會引起血容量的增加而加速心臟負擔、影響腎臟的排泄功能，而且還會導致局部的不良反應，如靜脈炎。如典型病例：患者，女，22歲，因子宮內(nèi)膜炎給予加替沙星0.4 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，滴注速度80滴/min，10 min后，患者手臂沿血管出現(xiàn)條索狀紅斑，腫脹并感瘙癢，立即停藥，給予5%葡萄糖氯化鈉注射液100 mL、葡萄糖酸鈣10 mL、地塞米松10 mg、維生素C 1.0 g，治療后好轉[6]。分析：加替沙星說明書在用法用量項注明，靜脈滴注時間不少于60 min，相關臨床報道認為滴注速度以10～30滴/min為宜。本案患者以80滴/min快速滴注，10 min后出現(xiàn)局部的ADR。該藥在正常滴注速度下，接受靜脈給藥者或先靜脈給藥繼以口服者，出現(xiàn)注射局部反應（注射部位發(fā)紅）者占5%[7]；如滴注速度過快，超出藥品說明書中的規(guī)定，ADR/ADE發(fā)生率將更高。

3.4 兒童用藥問題

我國每年有近20萬人因藥源性疾病死亡，其中兒童因藥源性疾病死亡數(shù)量逐年遞增[8]。兒童是一個特殊的用藥群體，各種臟器及神經(jīng)系統(tǒng)功能尚未發(fā)育完善，免疫機制也不健全，而“在藥品上市前的臨床研究中，兒童不作為受試對象，藥物對兒童的作用和藥動學與成人有很大的差異”[9]。所以，兒童用藥的風險要大于成人，在成人用藥中未發(fā)生的ADR可能在兒童用藥中出現(xiàn)，甚至出現(xiàn)嚴重的ADR。《ADR信息通報》第9期和第18期通報了頭孢拉定導致血尿的問題，14歲以下兒童占55.36%。如典型病例：患兒因上呼吸道感染，靜脈滴注頭孢拉定1.0 g，約3 h后，患兒小便呈紅色，無其他不適。送檢尿常規(guī)：潛血呈++++，紅細胞滿視野。停用頭孢拉定，給予維生素C、氨甲苯酸靜脈推注，口服強的松、安絡血，3 d后，尿常規(guī)恢復正常[10]。分析：頭孢拉定為第1代半合成頭孢菌素，有一定的腎毒性，靜脈給藥時，腎臟更易積聚高濃度的頭孢拉定，從而改變腎小球通透性或析出結晶損傷腎毛細血管，導致血尿。兒童腎發(fā)育尚未完全，腎小球通透性更高，更容易引發(fā)血尿。因此，兒童是發(fā)病的特定易感人群。本案中，患兒采用了靜脈給藥方式，減少了每日給藥次數(shù)，并加大了一次給藥劑量，最終導致患兒出現(xiàn)血尿。在血尿的ADR/ADE中，90%以上的血尿為靜脈給藥導致，而且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關[11]。

4 結語

從上述分析和討論可知，抗微生物藥是被《ADR信息通報》通報較多的藥物，其ADR/ADE的總病例數(shù)、嚴重病例數(shù)和死亡病例數(shù)也是較多的。這些被通報的抗微生物藥造成的ADR/ADE主要是由不合理用藥所致。這些不合理用藥的原因有超適應證用藥、超劑量用藥、滴注速度過快等。因此，為了保證用藥安全，減少和避免ADR/ADE的發(fā)生，各級醫(yī)療機構應該加強臨床用藥監(jiān)測，密切注意《ADR信息通報》，及時了解ADR信息；同時，還要嚴格按照藥品說明用藥，避免不合理用藥。

[1]國家藥品不良反應監(jiān)測中心.藥品不良反應信息通報（第20 期）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/36756.html.2009-03.2011-07-08.

[2]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學[M].第15版.北京：人民衛(wèi)生出版社2003：13-14.

[3]國家藥品不良反應監(jiān)測中心.藥品不良反應信息通報（第2期）[EB/OL].http：//www.hlyyao.com.cn/NADR002.html.2002-07.2012-01-07.

[4]孫定人，齊 萍，靳穎華.藥物不良反應[M].第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：225.

[5]楊玉芳，陳龍英，周燕文，等.102例中藥不良反應報告分析[C].藥品不良反應監(jiān)測專題研究匯編，2004：172.

[6]國家藥品不良反應監(jiān)測中心.藥品不良反應信息通報（第24 期）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/42095.html.2009-10.2009-10-21.

[7]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[S].2005年版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：566.

[8]卓培培.兒童用藥安全的思考[J].中外醫(yī)療，2009，29（22）：123.

[9]《中國國家處方集》編委會.中國國家處方集化學藥品與生物制品卷[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：11.

[10]國家藥品不良反應監(jiān)測中心.藥品不良反應信息通報（第9 期 ）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/11281.html.2005-09.2009-01-31.

[11]國家藥品不良反應監(jiān)測中心.藥品不良反應信息通報（第18期）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WSOI/CL0078/35213.html.2008-12.2009-01-16.