參麥注射液防治含紫杉醇化療方案所致神經毒性的臨床觀察

張潔，董巖，張春霞（大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連116011）

紫杉醇是從紅豆杉屬植物紫杉樹皮中分離純化的天然抗癌藥，作用于細胞微管/微管蛋白系統(tǒng)，抑制微管的解聚，使紡錘體失去正常功能，抑制細胞復制而使腫瘤細胞死亡。在非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤中，含紫杉醇化療方案作為輔助治療和一線治療的主要方案之一，取得了良好的臨床療效。但化療后神經毒性的發(fā)生率較高，增加了患者的痛苦，限制了其臨床使用。因此，尋找有效的防治其神經毒性的治療方法成為腫瘤科工作者研究的主要課題之一。2008年1月－2009年1月，筆者應用參麥注射液防治含紫杉醇化療方案所致神經毒性，降低了患者神經毒性的發(fā)生率，提高了患者生存質量，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月－2009年1月確診為非小細胞肺癌、乳腺癌或卵巢癌的患者125例納入觀察。入選標準：符合相應惡性腫瘤診斷標準且有病理學證據；均適用含紫杉醇化療方案治療，生存質量（KPS）評分＞80分；心、肝、腎、造血功能均正常；無神經系統(tǒng)癥狀和體征；預計生存期＞3個月。排除標準：原有神經系統(tǒng)疾病者；正在接受其他可能引起神經系統(tǒng)癥狀藥物治療者；既往接受過具有神經系統(tǒng)損害治療方法者，如放、化療等；可能引起末梢感覺異常的糖尿病患者。將符合標準的125例患者應用隨機數字表法隨機分為2組：試驗組64例，其中男性35例，女性29例，年齡54～81歲，平均61歲；非小細胞肺癌37例，乳腺癌13例，卵巢癌14例。對照組61例，其中男性31例，女性30例，年齡49～78歲，平均62歲；非小細胞肺癌33例，乳腺癌12例，卵巢癌16例。2組病例年齡、性別、基礎疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組化療方案均為確診病例的標準治療方案，非小細胞肺癌和卵巢癌選用紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）方案，該方案中2種藥物均有較為明顯的周圍和中樞神經系統(tǒng)毒性，TP具體方案如下：紫杉醇135 mg·m－2，第1天；順鉑75 mg·m－2，第2天，21 d為1個周期，共4周期。乳腺癌選用EC-T方案，即表阿霉素75 mg·m－2，第1天；環(huán)磷酰胺600 mg·m－2，第1天；21 d為1個周期，4個周期后應用紫杉醇175 mg·m－2，第1天，21 d為1個周期，共4個周期。試驗組于紫杉醇化療前1 d開始使用參麥注射液50 mL加入5%葡萄糖注射液200 mL中靜脈滴注，qd，連用14 d為1個周期。記錄2組患者治療期間神經系統(tǒng)癥狀、程度和持續(xù)時間，并于完成4個周期紫杉醇治療后進行評價，隨訪6個月以上。2組患者各化療藥物累積劑量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 療效判定標準

采用世界衛(wèi)生組織抗癌藥物外周神經毒性分度標準[1]。Ⅰ度：短時間的感覺異常和/或腱反射降低；Ⅱ度：嚴重感覺異常和/或輕度無力；Ⅲ度：不能耐受的感覺異常和/或顯著運動障礙；Ⅳ度：癱瘓。

周圍神經功能測定，應用丹迪（DANTEC）kepoint肌電圖機測定腓神經的運動神經傳導速度（MNCV）和感覺神經傳導速度（SNCV）、運動神經末端潛伏期、感覺神經動作電位波幅。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件統(tǒng)計、分析。周圍神經功能測定數據以±s表示，組間比較采用t檢驗；神經毒性反應發(fā)生率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組神經毒性反應發(fā)生率比較

2組神經毒性反應發(fā)生率比較詳見表1。

表1 2組神經毒性反應發(fā)生率比較（n）Tab 1 Comparison of the occurrence of neurotoxicity between 2 groups（n）

2.2 2組周圍神經功能測定結果比較

2組周圍神經功能測定結果比較詳見表2。

表2 2組周圍神經功能測定結果比較（±s）Tab 2 Comparison of nervus peronaeus function between 2 groups（±s）

表2 2組周圍神經功能測定結果比較（±s）Tab 2 Comparison of nervus peronaeus function between 2 groups（±s）

與對照組比較：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

組別試驗組對照組感覺神經動作電位波幅/μV 9.1±4.2＊7.3±3.3例數/n 64 61 MNCV/m·s－1 41.9±2.2＊36.3±3.2 SNCV/m·s－1 42.5±4.2＊35.5±3.3運動神經末端潛伏期/ms 4.1±1.5＊4.7±1.1

由表2可見，試驗組周圍神經功能改善情況明顯優(yōu)于對照組，可見參麥注射液具有改善含紫杉醇化療方案的周圍神經功能的作用。

3 討論

紫杉醇的外周神經毒性多表現為手足感覺異常、指端麻木等，嚴重時可表現為下肢無力及顯著運動功能障礙。神經癥狀的發(fā)生率與嚴重程度呈現劑量依賴性，當累積劑量超過250 mg·m－2時，難以避免此類毒性反應發(fā)生，但外周神經毒性具體產生機制至今尚未明確。蔡雄鑫[2]認為，SNCV較MNCV更敏感，并認為神經傳導速度的減慢，主要見于周圍神經疾病，而脊髓前角細胞疾病時傳導速度無改變。但若合并有周圍神經變性時，MNCV可有不同程度減慢，而SNCV正常。紫杉醇可以直接影響周圍神經，引起不同程度的變性，從而影響了運動神經的末端潛伏期、傳導速度及感覺神經的傳導速度。本研究還發(fā)現，TP方案比單用紫杉醇方案外周神經毒性發(fā)生率明顯升高，可能與順鉑可延長紫杉醇的半衰期從而增加紫杉醇的累積毒性有關。本研究中出現Ⅱ～Ⅲ度神經毒性多發(fā)生在第3或第4周期化療后，故給予神經營養(yǎng)因子等修復神經損傷，療效有待進一步證實。Jamieson等[3]在動物實驗中發(fā)現，單獨應用紫杉醇24 h后，等待神經節(jié)內的感覺神經元胞體對紫杉醇引起的軸突損害發(fā)生反應，使其處于對鉑類藥物神經毒性損傷的低敏狀態(tài)，可減輕周圍神經毒性，且不影響藥物的藥動學。臨床常用還原型谷胱甘肽、維生素E、鈣鹽等治療紫杉醇的神經損傷，但療效欠佳。一些抗氧化劑或細胞保護劑如氨磷汀、神經生長因子[4]等價格昂貴，且療效不確切[5]，臨床中應用較少。同時，由于中醫(yī)中藥益氣養(yǎng)血、活血通絡方在糖尿病周圍神經病變的治療中取得良好療效，受到腫瘤科醫(yī)師的關注[6]。雖然糖尿病周圍神經病變與化療藥物神經毒性的發(fā)生機制不同，但是臨床表現相似，依據中醫(yī)辨證論治和異病同治理論，可以嘗試應用成功治療糖尿病周圍神經病變的藥物，對化療藥物神經毒性損害進行防治。中醫(yī)理論將化療后感覺神經異常（如手足麻木等）歸于痹證。參麥注射液由中醫(yī)經典方劑生脈飲，經現代制劑加工而成，方中人參補氣益血，健脾生津；麥門冬養(yǎng)陰，清熱。全方共奏補氣益血、養(yǎng)陰生津之功效。黃萍等[7]報道，參麥注射液對糖尿病周圍神經病變具有較好療效。本研究結果表明，參麥注射液可有效減少含紫杉醇方案所致的周圍神經毒性的發(fā)生率（P＜0.05），可有效改善周圍神經功能，包括MNCV、SNCV、運動神經末端潛伏期等（P＜0.05）。

綜上所述，參麥注射液可以降低含紫杉醇化療方案引起的周圍神經毒性反應，提高患者對化療的耐受性，提高患者生存質量。但由于納入病例過少，結果尚需進一步大樣本試驗證實。

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[2]蔡雄鑫.臨床神經電生理學[M].第1版.成都：西南交通大學出版社，1992：78-103.

[3]Jamieson SM，Liu J，Hsu T，et al.Paclitaxel induces nucleolar enlargement in dorsal root ganglion neurons in vivo reducing oxalip latintoxicity[J].Br J Cancer，2003，88（12）：1 942.

[4]Apfel SC.Nerve growth factor for the treatment of diabetic neuropathy：what went wrong，what went right，and what does the future hold?[J].Int Rev Neurobiol，2002，50（23）：393.

[5]Svensson P，Cairns BE，Wang K，et al.Injection of nerve growth factor into human masseter muscle evokes long-lasting mechanicalallodynia and hyperalgesia[J].Pain，2003，104（1-2）：241.

[6]孫一予，賈英杰，黃敏娜，等.益氣活血法治療化療后外周神經病變20例臨床觀察[J].新中醫(yī)，2008，40（7）：24.

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