血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)冠心病患者新發(fā)心房顫動(dòng)的預(yù)防作用

張曉偉，劉 星，李廣平，劉 彤，趙志強(qiáng)

(1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211;2河北省石家莊市第一醫(yī)院)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)并非傳統(tǒng)意義上的抗心律失常藥物，然而有研究證實(shí)，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑ACEI可以降低冠心病(CAD)合并心力衰竭(HF)或心肌梗死(MI)后 AF 的發(fā)生率［1，2］。雖然未合并 MI或 HF 的CAD患者AF的發(fā)生率并不高，但由于社會(huì)老齡化的發(fā)展，CAD患者在人群中的基數(shù)龐大，且高血壓、糖尿病、肥胖等心血管病危險(xiǎn)因素同樣也是AF發(fā)生的危險(xiǎn)因素［3］，所以CAD是AF患者最常見(jiàn)的合并癥之一。在AFFIRM研究［4］中，入選的AF患者38%合并有CAD。因此，對(duì)CAD患者的綜合治療中，若在二級(jí)預(yù)防上可以減少AF的發(fā)生，將具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本研究主要探討住院的癥狀性CAD患者在未合并MI或HF時(shí)，ACEI對(duì)初發(fā)AF是否具有預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科2007年1月～2009年1月住院的CAD患者，要求入選患者病例資料完整，入院時(shí)具備典型的心絞痛癥狀和心電圖表現(xiàn)，并通過(guò)門診或電話隨訪，終點(diǎn)事件為新發(fā)AF。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①初發(fā)AF:既往無(wú)AF病史，發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過(guò)30 s，且無(wú)可逆病因者。心電圖記錄P波消失，代以振幅、形態(tài)、頻率絕對(duì)不規(guī)則的F波(350～600次/min)及絕對(duì)不規(guī)則的QRS波。②高血壓:采用《中國(guó)高血壓防治指南2010》的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg或正在接受抗高血壓藥物治療。③糖尿病:根據(jù)1990年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或已診斷為糖尿病或正在服用降糖藥物。④CAD:典型心絞痛癥狀及心電圖ST-T動(dòng)態(tài)演變和(或)冠脈造影證實(shí)有冠狀動(dòng)脈≥70%的狹窄。⑤腦卒中:包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。⑥左室肥厚:參照臨床超聲診斷學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，在二維圖上測(cè)定室間隔(IVS)和左室后壁(LVPW)厚度，將≥13 mm定為增厚。⑦吸煙史:每天至少吸煙1支，連續(xù)吸煙1 a以上，長(zhǎng)期吸煙但戒煙短于半年者為吸煙陽(yáng)性者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往AF病史或入院時(shí)為AF;急性或陳舊性MI;充血性HF(射血分?jǐn)?shù)≤50%);瓣膜性心臟病;腎功能不全(血肌酐≥265 μmol/L);肺動(dòng)脈高壓及肺源性心臟病;癥狀性低血壓;使用ARB藥物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析資料。兩組基線資料用ˉx±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。兩組AF的累積發(fā)生率用Kaplan-Meier曲線表示，并通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。應(yīng)用單因素及多因素COX回歸分析AF發(fā)生的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AF發(fā)生率比較 共完成隨訪611例，以是否使用ACEI分組，ACEI組276例、對(duì)照組335例，平均隨訪時(shí)間為(2.42±0.78)a。新發(fā)生AF患者29例(4.74%)，其中 ACEI組 5 例(1.81%)、對(duì)照組24 例(7.16%)(P=0.001)。

2.2 基線資料比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者各指標(biāo)比較

2.3 影響AF發(fā)生的單因素及多因素COX回歸分析 所有基線資料均通過(guò)單因素COX回歸分析，結(jié)果顯示入院時(shí)收縮壓及舒張壓水平、左心室肥厚及左心房直徑為AF發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而ACEI和鈣拮抗劑為AF發(fā)生的保護(hù)因素。將單因素COX回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)進(jìn)行多因素COX回歸方程分析，結(jié)果顯示ACEI是CAD患者初發(fā)AF的獨(dú)立保護(hù)因素(P ＜ 0.001，OR=0.149，95%CI 0.051～0.431)，而左心房直徑是 AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P ＜ 0.001，OR=1.280，95%CI 1.204 ～1.361)。

3 討論

本研究?jī)山M患者的基線資料相比總體特征相近，雖然在個(gè)別變量中仍存在差異，但通過(guò)多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，校正其他因素影響后，這些存在差異的變量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此對(duì)結(jié)果的影響不大。本研究結(jié)果表明，在未合并MI和HF的癥狀性CAD患者中，ACEI可以降低新發(fā)AF的發(fā)生率。

對(duì)于單純 CAD 患者，AF 的發(fā)生率并不高［5，6］。本研究結(jié)果顯示，在隨訪期間新發(fā)AF的累計(jì)發(fā)生率為4.74%，高于文獻(xiàn)報(bào)道。這可能是由于所研究的人群不同造成的。本研究入選的研究對(duì)象均為住院患者，有典型的心絞痛癥狀和心電圖的動(dòng)態(tài)改變，心肌缺血較明顯，推測(cè)心房肌缺血可能是促使AF發(fā)生的原因之一。Framingham心臟研究［7］證實(shí)，心絞痛可以促進(jìn)AF的發(fā)生，尤其在男性患者。Sinno等［8］對(duì)犬的心房慢性缺血模型研究發(fā)現(xiàn)，心房肌缺血可以促進(jìn)AF的發(fā)生，其機(jī)制與心房肌在缺血狀態(tài)下傳導(dǎo)減慢、有效不應(yīng)期縮短、復(fù)極離散度增加及易于形成折返有關(guān)。更為重要的是，在本研究中所入選的患者多數(shù)合并有高血壓、糖尿病、高脂血癥等心血管危險(xiǎn)因素，這些均可使AF的發(fā)生率增加［3］。另外，心室肌在缺血的條件下容易出現(xiàn)收縮和舒張功能障礙，甚至因乳頭肌功能受損而出現(xiàn)瓣膜反流，加重左心房負(fù)荷，從而誘發(fā)AF。

臨床和試驗(yàn)研究表明，AF易于誘發(fā)和維持的重要原因就是心房肌的重構(gòu)，包括電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，造成心房肌重構(gòu)的可能原因包括心房擴(kuò)張、心房肌纖維化及心肌缺血、炎癥等，而左心房擴(kuò)大是心房肌重構(gòu)的最主要的表現(xiàn)［9］。本研究同樣證實(shí)，左心房?jī)?nèi)徑是AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在心房重構(gòu)的過(guò)程中，RAAS的作用非常關(guān)鍵。局部或全身升高的血管緊張素Ⅱ可以促進(jìn)心肌細(xì)胞的肥大和凋亡，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，降低膠原酶的降解，從而引起纖維化，導(dǎo)致傳導(dǎo)減慢和傳導(dǎo)不均質(zhì)，易于形成折返［10］。血管緊張素Ⅱ水平的升高，可以增加心房壁的張力，通過(guò)激活心房壓力感應(yīng)性鈣通道，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，形成鈣超載，縮短心房的有效不應(yīng)期，并可通過(guò)G蛋白偶聯(lián)的AT1受體導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程縮短［11］。以上機(jī)制共同促進(jìn)了心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。所以，ACEI除了改善血流動(dòng)力學(xué)以減輕心房負(fù)荷的獲益以外，降低心房壁張力、抑制心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是預(yù)防AF發(fā)生的重要機(jī)制。此外，ACEI可能還有抑制炎癥反應(yīng)的作用而減少AF的發(fā)生［12］。而 Zankov 等［13］認(rèn)為，RAAS 阻滯劑可以通過(guò)減少血管緊張素Ⅱ抑制延遲整流鉀通道Iks活性的作用，從而延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，改善電重構(gòu)。

盡管本研究結(jié)果顯示在未合并MI和HF的癥狀性CAD患者中，ACEI可以降低新發(fā)AF的發(fā)生率，但本研究并非前瞻性設(shè)計(jì)，且由于條件限制，對(duì)部分未定期到門診復(fù)查的患者僅通過(guò)電話隨訪，所以本結(jié)論仍需要更大規(guī)模、更嚴(yán)格設(shè)計(jì)的多中心、前瞻性研究所證實(shí)。

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