噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松治療老年慢性阻塞性肺病的臨床療效評價

趙沙沙 關(guān)英慧 鄒 奇 唐 穎 孫博文 許力軍

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院呼吸科，吉林 長春 130021)

聯(lián)合長效β受體激動劑(LABA)及糖皮質(zhì)激素(GCS)吸入治療是目前治療慢性阻塞性肺病(COPD)的重要方法，然而部分COPD患者即使規(guī)律吸入上述藥物仍不能有效控制，這就迫切需要一種新的藥物應(yīng)用于臨床，更好地緩解急性加重期COPD(AECOPD)患者癥狀，改善其生活質(zhì)量。本文擬觀察噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松治療中-重度急性加重期COPD(AECOPD)患者的療效，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 一般資料 2010年12月至2011年12月我院呼吸科住院的中-重度AECOPD患者50例，其中男28例，女22例，年齡60～75(平均67.8)歲。隨機分成治療組和對照組各25例。兩組年齡、性別及疾病嚴重程度無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。診斷標準符合2007年COPD診治指南〔1〕，入選標準為:入選前6個月內(nèi)未應(yīng)用過全身糖皮質(zhì)激素;入組前停用長效支氣管擴張劑2 w，停用短效支氣管擴張劑48 h;除外其他肺部疾病;無其他慢性心血管及內(nèi)分泌疾病;知情同意。排除標準:需使用機械通氣;有激素、β2受體激動劑及M受體阻滯劑使用禁忌證等;未按研究方案完成者。另選取年齡及性別構(gòu)成匹配的健康對照組25例。

1.2 方法 治療組和對照組均給予常規(guī)吸氧、抗感染、止咳化痰及平喘治療，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙美特羅丙酸氟替卡松50/500 μg 1吸2次/d治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合噻托溴銨干粉吸入劑18 μg 1次/d吸入治療，均療程3個月，檢測肺功能、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及T淋巴細胞亞群變化。

1.3 肺功能測定 采用德國耶格公司生產(chǎn)的Master Screen肺功能測試系統(tǒng)，由固定技師操作登記。主要肺功能指標包括1 s用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%pre)、FEV1占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4 淋巴細胞亞群測定 治療前后分別抽取清晨空腹靜脈血3 ml，全血通過BD型流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞百分比)。

1.5 血清CRP測定 治療前后分別抽取清晨空腹靜脈血5 ml，應(yīng)用乳膠增強的免疫比濁法測定血清hs-CRP水平(參考值0～5 mg/L)。

2 結(jié)果

2.1 各組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較 治療組和對照組

治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較健康組均明顯降低，CD8+較健康組明顯增高(P＜0.05)，治療后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值升高，CD8+降低，治療組變化更明顯(P＜0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較健康組水平仍低，CD8+較健康組水平仍高。見表1。

2.2 各組CRP計數(shù)比較 AECOPD患者血清CRP水平增高，經(jīng)過治療后兩組患者CRP水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，

但仍高于正常值。治療組較對照組下降更為明顯(P＜0.05)。見表2。

2.3 各組FEV1、FEV1/FVC及FEV1%預計值比較 兩組患者治療前FEV1、FEV1/FVC及FEV1%預計值差異不顯著(P＞0.05)，治療后FEV1、FEV1%預計值、FEV1/FVC較治療前有明顯改善(P＜0.05)，同時，治療后治療組肺功能各項指標改變較對照組更明顯(P＜0.05)，但較健康組仍明顯降低。見表2。

表1 兩組患者及健康組外周血T細胞亞群比較(n=25，±s)

與健康組比較:1)P＜0.05;與本組治療前比較:2)P＜0.05;與對照組比較:3)P＜0.05，下表同

治療后治療組 55.62±7.021)64.53±7.991)2)3)26.67±4.481)31.58±4.191)2)3)27.39±3.311)22.56±2.091)2)3)0.99±0.201) 1.4±0.191)2)3)組別 CD3+(%)治療前 治療后CD4+(%)治療前 治療后CD8+(%)治療前 治療后CD4+/CD8+治療前68.70±2.68 41.54±2.49 24.27±2.01 1.62±0.15對照組 55.44±5.511)58.61±5.361)2)25.88±3.881)28.55±3.351)2)26.08±2.061)24.54±1.641)2) 1.00±0.181) 1.17±0.171)2)健康組

表2 各組CRP計數(shù)和肺功能變化( ± s，n=25)

表2 各組CRP計數(shù)和肺功能變化( ± s，n=25)

治療后治療組 24.75±7.331)10.77±3.081)2)3)1.51±0.291)2.43±0.341)2)3)53.32±8.491)63.84±7.361)2)3)34.04±7.201)47.32±7.481)2)3)組別 CRP治療前 治療后FEV1(L/s)治療前 治療后FEV1/FVC(%)治療前 治療后FEV1%pre治療前對照組 26.96±7.981)12.09±4.301)2)1.64±0.351) 2.03±0.371)2) 53.6±7.121)59.52±7.391)2)35.16±5.241)41.12±6.081)2)健康組2.79±1.41 2.8±0.52 83.24±1.79 83.16±2.17

3 討論

COPD是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展。COPD是呼吸系統(tǒng)疾病中常見病和多發(fā)病，其肺功能呈進行性減退，嚴重影響患者勞動能力和生活質(zhì)量。COPD患者尤其在老年人中發(fā)生較多急性加重是造成其病情進展的重要原因，并提示其預后越來越差〔2〕。COPD發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與機體免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)〔3〕，本研究結(jié)果提示COPD患者T細胞免疫功能下降。CD4+T細胞和CD8+T細胞是全身炎癥反應(yīng)的重要炎癥細胞，CD4+是輔助性T細胞表面標志，其主要功能是協(xié)助B細胞產(chǎn)生抗體、增強B細胞介導的體液免疫和輔助其他淋巴細胞功能。CD8+細胞代表抑制性和細胞毒性T淋巴細胞，能抑制B淋巴細胞活性，抑制抗體合成、分泌及T細胞增殖，因而CD8+細胞增加不利于抗體產(chǎn)生、炎癥控制。COPD患者CD4+減少致淋巴因子產(chǎn)生減少及B細胞產(chǎn)生抗體減弱，不能提供保護性免疫反應(yīng)，CD8+T淋巴細胞水平增高，加速肺血管炎癥和重構(gòu)〔4〕。研究認為，肺部氣道中的CD8+T淋巴細胞參與COPD病理過程，其活化生物標志物透膜蛋白在健康人肺部內(nèi)外氣道中均呈低水平表達，而在COPD患者呈高水平，肺部外氣道明顯高于內(nèi)氣道，且透膜蛋白濃度與肺部功能紊亂程度密切相關(guān)〔5，6〕。

近年來有學者提出COPD不能僅僅理解為一種肺部慢性疾病，而應(yīng)理解為以呼吸系統(tǒng)病變?yōu)橹鞑橛腥矶鄠€系統(tǒng)累及的慢性病變，它可能是一種慢性全身性炎癥綜合征〔7〕，因此反映全身性炎癥指標CRP在老年COPD發(fā)病、AECOPD發(fā)生、發(fā)展中的作用值得關(guān)注，可作為評估病情嚴重程度及預后的有效指標〔8，9〕。當呼吸道受到病毒或細菌感染時，它們所含的某些抗原成分或代謝產(chǎn)物，可激活肺泡巨噬細胞也產(chǎn)生CRP，使其在患者血清水平升高。COPD患者hs-CRP與肺功能FEV1，F(xiàn)EV1/FVC呈顯著相關(guān)，CRP升高越明顯，提示患者病情越嚴重，肺功能越差。有研究表明，AECOPD死亡患者CRP明顯高于存活組，COPD最終死于呼吸衰竭，而血漿CRP是一個較好的獨立預測呼吸衰竭的指標〔8〕。本研究結(jié)果表明在COPD緩解期仍存在炎癥反應(yīng)，應(yīng)繼續(xù)治療，進一步證實CRP參與COPD炎癥過程。

沙美特羅是吸入型長效β2-受體激動劑，具有高度脂溶性，到達受體部位并選擇性地與β2-受體結(jié)合，使細胞內(nèi)cAMP濃度增加，進而使支氣管平滑肌長時間保持舒張，另外沙美特羅還具有明顯的抗炎作用，降低血管通透性，減少滲出，減輕氣道腫脹，促進支氣管黏液分泌和增加纖毛運動，對COPD患者肺功能有明顯改善作用。丙酸氟替卡松是吸入型糖皮質(zhì)激素，可作用于炎癥的多個環(huán)節(jié)，調(diào)控靶細胞基因轉(zhuǎn)錄，抑制多種炎性細胞活化及炎性因子生成，提高β2-受體敏感性，進而預防氣道重塑〔10〕。二者聯(lián)合可以起到協(xié)同作用，并能延緩患者肺功能下降速度，延緩疾病進展〔11，12〕。目前臨床上對于重度COPD患者推薦長期規(guī)律吸入GCS和LABA，但是效果不盡如人意，并不能有效控制COPD急性發(fā)作。噻托溴銨是長效的M受體抑制劑，通過抑制平滑肌M3受體，產(chǎn)生支氣管擴張作用，還能減少氣道分泌物，抑制上皮細胞釋放5-羥基廿碳四烯酸(5-HETE)、抑制肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞及嗜酸性細胞趨化活性物質(zhì)〔13〕，且長期應(yīng)用無M受體敏感性下降現(xiàn)象。噻托溴銨還能降低膽堿能神經(jīng)張力，從而使狹窄氣道得到舒張，由于同時擴張中央及周圍氣道，降低靜息氣道阻力，長期使用可使肺功能得到改善。綜上，聯(lián)合使用噻托溴銨和沙美特羅丙酸氟替卡松吸入治療老年COPD有疊加效應(yīng)，療效優(yōu)于單獨吸入劑。

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