Cux+催化的N-芳基化反應研究進展

張保集，楊奇超，王玉芳，張明杰

(1.天津大學理學院化學系,天津 300072；2.南陽師范學院化學與制藥工程學院,河南 南陽 473061)

N-芳基胺和N-芳基含氮雜環(huán)化合物廣泛存在于具有生理活性的天然產(chǎn)物中，并廣泛應用于醫(yī)藥[1，2]、生物化學[3]、含氮雜環(huán)碳烯化學[4]、有機電致發(fā)光、太陽能電池光電轉化材料[5]等領域，其合成與應用越來越受到研究者的關注。用于催化N-芳基化反應的金屬主要有Pt[6]、Cu[7]、Fe[8～10]、Ni[11，12]、Cd[13]等。由于銅在偶聯(lián)反應中的活性較高、價格低廉，所以以銅及其鹽或氧化物為催化劑的研究最多。

作者在此針對反應中使用的不同配體，對Cux+催化的各類N-芳基化反應研究進展進行了綜述。

1 無配體的銅催化N-芳基化反應

Kantam等[14]以納米氧化銅作催化劑，用于吡唑或咪唑與碘苯類或氟苯類化合物的C-N偶合反應，獲得了很好的催化效果；催化劑重復使用5次以上仍有較高的產(chǎn)率；當芳基上連有吸電子基團時，反應更加迅速。

Sreedhar等[15]以納米CuI作催化劑，不用配體就可以高效催化唑類的N-芳基化反應，大幅縮短了反應時間；反應中使用弱堿，并減少了堿的用量；反應底物采用較為便宜的氯代芳基化合物，節(jié)約了成本。

NuH:Imidazoles，Pyrazoles，Benzimidazoles

Son等[16]合成了Cu2O包裹的Cu納米粒子，并將其用于催化含氮雜環(huán)化合物與吸電基氯代芳烴的N-芳基化反應，效果較好。

Choudary等[17]合成了銅交換的氟磷灰石(CuFAP)，并將其用于催化咪唑類雜環(huán)化合物的N-芳基化反應。以K2CO3為堿、DMF為溶劑，于110～120 ℃反應0.5～36 h的效果較好，且催化劑能夠循環(huán)使用4次。隨后，他們又制備了Na-Y型分子篩負載的二價銅和纖維素負載的零價銅[18]，用于催化含氮雜環(huán)化合物與鹵代芳烴的N-芳基化反應，以K2CO3為堿、DMF為溶劑，效果較好，催化劑能循環(huán)使用。

2007年，Kantam等[14]將納米氧化銅用于催化咪唑類護雜環(huán)化合物與吸電基的氯苯和氟代芳烴的N-芳基化反應。以K2CO3為堿、DMF為溶劑，120 ℃反應1～24 h的效果較好。

同時，Rout等[19]也報道了納米氧化銅催化的苯胺、脂肪胺、N-雜環(huán)化合物與鹵代芳烴的N-芳基化反應。以 KOH為堿、DMSO為溶劑，在空氣中于80～110 ℃反應1.2～29 h，得到較高收率的目標產(chǎn)物，催化劑能循環(huán)使用。

2007年，Chang等[20]以四丁基溴化銨為相轉移催化劑實現(xiàn)了無配體、CuI催化的雜環(huán)化合物與取代碘苯的N-芳基化反應。以KOH為堿、甲苯為溶劑、回流條件下反應22 h，可得到較高收率的目標產(chǎn)物，但該反應體系對溴苯活性很低。

Chen等[21]在離子液體中研究了4-溴苯甲醚與咪唑的C-N偶合反應，收率適中，反應時間約40～90 h。

Zhao等[22]研究了以硅酸四乙酯為溶劑、CuI催化的取代苯胺和碘苯生成三芳胺的N-芳基化反應。以Cs2CO3為堿，反應溫度145 ℃，反應時間18～120 h。

Zhu等[23]研究了以Cs2CO3為堿、DMF為溶劑、無配體、CuI催化的咪唑等含氮雜環(huán)化合物與碘苯、溴代芳烴以及吸電基氯苯的N-芳基化反應。120 ℃下反應40 h的效果較好。

Taillefer等[24]研究發(fā)現(xiàn)CuO或Cu能與Fe(acac)3一起有效地共催化吡唑等含氮雜環(huán)化合物與碘苯、取代溴苯、吸電基氯苯的N-芳基化反應。

2 N，N-二胺類配體促進的銅催化N-芳基化反應

CuI作為經(jīng)典的催化鹽被廣泛使用，其催化體系中用到胺類的配體和2倍物質的量的堿時，由于胺易被氧化，大多需要在惰性氛圍中反應。

Klapars等[25]以摩爾分數(shù)為0.2%～10%的CuI為催化劑、1，2-二胺為配體，以K2CO3、K3PO4或Cs2CO3為堿，催化偶合芳碘、芳溴、芳氯化合物，收率較高。

Huang等[26]在Cu(OAc)2的催化作用下，采用微波反應法，使芳鹵和各種胺的C-N偶合反應更有效、反應底物更廣泛、反應時間更短。

受聯(lián)吡啶類配體的啟發(fā)，2001年，Klapars等[27]研究發(fā)現(xiàn)外消旋的反-1，2-環(huán)己二胺能夠有效地催化咪唑、吲哚類含氮雜環(huán)化合物與碘代芳烴的偶合。隨后，他們以CuI為催化劑、K3PO4為堿、甲苯為溶劑篩選了不同取代基修飾的二胺配體，其中效果最好的配體有4個[28]，進一步將二胺類配體的應用范圍擴大到雜環(huán)底物。

1999年，Kiyomori等[29]以Cu(OTf)2為催化劑、鄰菲咯啉(phen)和反，反-二芐基丙酮(dba)為配體、Cs2CO3為堿、二甲苯為溶劑，在110～125 ℃下實現(xiàn)了咪唑與碘代芳烴以及溴代芳烴的偶合。他們認為phen和dba是反應成功的關鍵。

2005年，Kuil等[30]研究了不同取代基和位阻的鄰菲咯啉為配體的銅催化的苯并咪唑與3，5-二甲基溴苯的N-芳基化反應，同時研究了不同銅源催化劑和堿對反應的影響，發(fā)現(xiàn)以Cu(OTf)2為催化劑、化合物5為配體、Cs2CO3為堿時反應效果較好。

Altman等[31，32]合成了4，7-二甲氧基鄰菲咯啉，并將其用于銅催化的咪唑和鹵代芳烴的N-芳基化反應，發(fā)現(xiàn)以Cu2O為催化劑、丁腈為溶劑、Cs2CO3為堿，并加入PEG時，有位阻的鹵代芳烴和咪唑也能較高收率地得到相應的目標產(chǎn)物。

Liu等[33]研究發(fā)現(xiàn)(Et4N)2CO3能溶解于DMF等有機溶劑中，將其用于CuI/8-羥基喹啉催化的咪唑類雜環(huán)底物與鹵代芳烴的N-芳基化反應，效果較好。缺電氯苯也能用作反應底物。

Verma等[34]研究了以苯并三氮唑為配體的銅催化咪唑與4-甲氧基碘苯的N-芳基化反應，考察了堿和溶劑對反應的影響，發(fā)現(xiàn)以KOtBu為堿、DMSO為溶劑時，CuI/苯并三氮唑是該反應較為有效的催化體系，將其用于咪唑類含氮雜環(huán)化合物與鹵代芳烴的偶合反應，效果較好。

Zhu等[35]合成了吡咯甲基咪唑化合物，并將其用作銅催化咪唑與溴苯的N-芳基化反應的配體，發(fā)現(xiàn)在以CuI為催化劑、Cs2CO3為堿、DMF為溶劑的反應條件下能很好地催化咪唑類含氮雜環(huán)化合物與碘代芳烴、溴代芳烴以及吸電基氯苯的偶合反應。

3 有機膦配體促進的銅催化N-芳基化反應

在鈀催化的N-芳基化反應體系中引入有機膦配體可以顯著加速反應。受此啟發(fā)，2001年，Gujadhur等[36]由PPh3和CuBr2在甲苯中反應得到空氣中比較穩(wěn)定的Cu(PPh3)3Br絡合物，由于其良好的溶解性，實現(xiàn)了C(aryl)-N偶合反應的均相催化。盡管該體系起初僅用于催化芳胺與碘代芳烴的偶合，但由于采用了Cs2CO3弱堿性催化環(huán)境，使得它能容忍多種官能團。

2002年，Kelkar等[37]研究了以雙二苯基膦甲烷(DPPM)、1，2-雙二苯基膦乙烷(DPPE)、1，3-雙二苯基膦丙烷(DPPP)等雙齒膦配體促進的銅催化苯胺與碘苯的N-芳基化反應。結果發(fā)現(xiàn)，DPPP為配體時催化劑的反應活性和選擇性最好，其中三苯胺的GC收率為80%。

Gajare等[38]研究了以雙齒膦配體促進的銅催化N-芳基化反應，發(fā)現(xiàn)雙齒膦配體是銅催化芳胺、脂肪胺與鹵代芳烴的護芳基化反應的較好配體，收率較高。

銅交換的氟磷灰石(CuFAP)和銅交換的叔丁氧基磷灰石，在氟、氯取代的芳烴與唑類化合物之間發(fā)生的C-N偶合反應中起到了良好的催化作用，特別是芳環(huán)上連有吸電子基團的化合物，收率非常高[13，39]。

以含噻唑基膦為配體的銅催化體系，對溴苯類化合物與吡唑的C-N偶合也得到了充分的研究，部分反應在水相中的收率較高[40]，由于配體的穩(wěn)定性強，擺脫了反應過程中氮氣的保護，簡化了實驗操作。

4 N，O雙齒配體促進的銅催化N-芳基化反應

1998年，Ma等[41]在研究銅催化氨基酸與溴苯的N-芳基化反應時發(fā)現(xiàn)底物α-氨基酸自身對反應具有促進作用。以CuI為催化劑、K2CO3為堿、DMA為溶劑時，一系列α-氨基酸都能與溴苯在較溫和的條件下發(fā)生N-芳基化反應，中等乃至更高收率地得到目標產(chǎn)物。

Zhang等[42]以氨基酸為促進劑，在CuI的催化作用下偶合碘苯與吲哚、吡唑、咪唑、咔唑等含氮雜環(huán)化合物，效果較好。其中N，N-二甲基甘氨酸對于富電子的溴苯衍生物發(fā)生的偶合反應促進作用相當顯著。

另外，以6-氨基的β-環(huán)糊精為配體(Per-6-ABCD)，以CuI催化偶合N-芳基化反應，收率較高[43]。

2-氨基芳烴硫代銅的配合物[44]催化偶合胺類或含氮芳環(huán)與芳溴類化合物的N-芳基化反應的收率也較高。

5 結語

N-芳基化的堿基在藥學、生物、化學等方面有著特異的性質，因而受到廣泛的關注。但是N-芳基化的堿基的合成相當繁瑣，妨礙了結構-活性關系試驗的迅速開展。近年來，隨著研究的深入，N-芳基化反應的報道也越來越多，相信在研究者不斷的努力下，會有更簡便、更高效、更實用的合成方法涌現(xiàn)。

參考文獻：

[1] Cozzi P，Carganico G，F(xiàn)usar D，et al.Imidazol-1-yl and pyridin-3-yl derivatives of 4-phenyl-1，4-dihydropyridines combining Ca2+antagonism and thromboxane A2 synthasis inhibition[J].J Med Chem，1993，36(20):2964-2972.

[2] Almansa C，Bartroli J，Belloc J，et al.New water-soluble sulfonylphosphoramidic acid derivatives of the COX-2 selective inhibitor cimicoxib.A novel approach to sulfonamide prodrugs[J].J Med Chem，2004，47(22):5579-5582.

[3] Szabo Gyoergy，F(xiàn)ischer Janos，Kis-Varga Agnes，et al.New celecoxib derivatives as anti-inflammatory agents[J].J Med Chem，2008，51(1):142-147.

[4] Herrmann W A.N-Heterocyclic carbenes.part 31.N-Heterocyclic carbenes:A new concept in organometallic catalysis[J].Angew Chem Int Ed，2002，41(8):1290-1309.

[5] Hagberg D P，Yum J H，Lee H，et al.Molecular engineering of organic sensitizers for dye-sensitized solar cell applications[J].J Am Chem Soc，2008，130(19):6259-6266.

[6] Mann G，Hartwig J F，Driver M S，et al.Palladium-catalyzed C-N(sp2) bond formation:N-Arylation of aromatic and unsaturated nitrogen and the reductive elimination chemistry of palladium azolyl and methyleneamido complexes[J].J Am Chem Soc，1998，29(25):827-828.

[7] Wu X M，Wang Y.N-Arylation of azaheterocycles with aryl and heteroaryl halides catalyzed by iminodiacetic acid resin-chelated copper complex[J].Chinese Chemical Letters，2010，21(1):51-54.

[8] Swapna K，Kumar A V，Reddy V P，et al.Recyclable heterogeneous iron catalyst for C-N cross-coupling under ligand-free conditions[J].J Org Chem，2009，74(19):7514-7517.

[9] Guo D，Huang H，Xu J.Efficient iron-catalyzedN-arylation of aryl halides with amines[J].Org Lett，2008，10(20):4513-4516.

[10] Lee H W，Chan A S C，Kwong F Y.Iron complex-catalyzedN-arylation of pyrazoles under aqueous medium[J].Tetrahedron Letters，2009，50(42):5868-5871.

[11] Butler T A，Swift E C，Lipshutz B H.Heterogeneous catalysis with nickel-on-graphite(Ni/Cg)[J].Org Biomol Chem，2008，6(1):19-25.

[12] Lipshutz B H，F(xiàn)rieman B A，Butler T，et al.Heterogeneous catalysis with nickel-on-graphite(Ni/Cg):Reduction of aryl tosylates and mesylates[J].Angew Chem Int Ed，2006，45(5):800-803.

[13] Laxmidhar R，Saha P，Suribabu J，et al.Cadmium(Ⅱ)-catalyzed C-N cross-coupling of amines with aryl iodides[J].Adv Synth Catal，2008，350(3):395-398.

[14] Kantam M L，Yadav J，Laha Soumi，et al.N-Arylation of heterocycles with activated chloro- and fluoroarenes using nanocrystalline copper(Ⅱ) oxide[J].Adv Synth Catal，2007，349(11-12):1938-1942.

[15] Sreedhar B，Arundhathi R，Reddy P L，et al.CuI Nanoparticles for C-N and C-O cross coupling of heterocyclic amines and phenols with chlorobenzenes[J].J Org Chem，2009，74(20):7951-7954.

[16] Son Seung Uk，Park In Kyu，Park Jongnam,et al.Synthesis of Cu2O coated Cu nanoparticles and their successful applications to Ullmann-type amination coupling reactions of aryl chlorides[J].Chem Commun，2004，(7):778-779.

[17] Choudary B M，Sridhar C，Kantam M L，et al.Design and evolution of copper apatite catalysts forN-arylation of heterocycles with chloro- and fluoroarenes[J].Journal of the American Chemical Society，2005，127(28):9948-9949.

[18] Kantam M L，Rao B P C，Choudary B M，et al.A mild and efficient method forN-arylation of nitrogen heterocycles with aryl halides catalyzed by Cu(Ⅱ)-NaY zeolite[J].Synlett，2006，(14):2195-2198.

[19] Rout L，Jammi S，Punniyamurthy T.Novel CuO nanoparticle catalyzed C-N cross coupling of amines with iodobenzene[J].Org Lett，2007，9(17):3397-3399.

[20] Chang J W W，Xu X H，Chan P W H.Practical copper-catalyzedN-arylation of nitrogen heterocycles with aryl halides under ligand and additive free conditions[J].Tetra Lett，2007，48(2):245-248.

[21] Chen W，Zhang Y Y，Zhu L B，et al.A concept of supported amino acid ionic liquids and their application in metal scavenging and heterogeneous catalysis[J].J Am Chem Soc，2007，129(45):13879-13886.

[22] Zhao Y H，Wang Y S，Sun H W，et al.Ullmann reaction in tetraethyl orthosilicate：A novel synthesis of triarylamines and diaryl ethers[J].Chemical Communications，2007，(30):3186-3188.

[23] Zhu L B，Guo P，Li G C，et al.Simple copper salt-catalyzedN-arylation of nitrogen-containing heterocycles with aryl and heteroaryl halides[J].Journal of Organic Chemistry，2007，72(22):8535-8538.

[24] Taillefer M，Xia N，Ouali A.Efficient iron/copper co-catalyzed arylation of nitrogen nucleophiles[J].Angewandte Chemie International Edition，2007，46(6):934-936.

[25] Klapars A，Huang X H，Buchwald S L.A general and efficient copper catalyst for the amidation of aryl halides[J].J Am Chem Soc，2002，124(25):7421-7428.

[26] Huang H，Yan X，Zhu W，et al.Efficient copper-promotedN-arylations of aryl halides with amines[J].J Comb Chem，2008，10(5):617-619.

[27] Klapars A，Antilla J C，Huang X，et al.A general and efficient copper catalyst for the amidation of aryl halides and theN-arylation of nitrogen heterocycles[J].J Am Chem Soc，2001，123(31):7727-7729.

[28] Antilla J C，Klapars A，Buchwald S L.The copper-catalyzedN-arylation of indoles[J].J Am Chem Soc，2002，124(39):11684-11688.

[29] Kiyomori A，Marcoux J F，Buchwald S L.An efficient copper-catalyzed coupling of aryl halides with imidazoles[J].Tetra Lett，1999，40(14):2657-2660.

[30] Kuil M，Bekedam E K，Visser G M，et al.Mild copper-catalyzedN-arylation of azaheterocycles with arylhalides[J].Tetra Lett，2005，46(14):2405-2409.

[31] Altman R A，Buchwald S L.4，7-Dimethoxy-1，10-phenanthroline:An excellent ligand for the Cu-catalyzedN-arylation of imidazoles[J].Organic Letters，2006，8(13):2779-2782.

[32] Altman R A，Koval E D，Buchwald S L.Copper-catalyzedN-arylation of imidazoles and benzimidazoles[J].J Org Chem，2007，72(16):6190-6199.

[33] Liu L B，F(xiàn)rohn M，Xi N，et al.A soluble base for the copper-catalyzed imidazoleN-arylations with aryl halides[J].J Org Chem，2005，70(24):10135-10138.

[34] Verma A K，Singh J，Sankar V K，et al.Benzotriazole:An excellent ligand for Cu-catalyzedN-arylation of imidazoles with aryl and heteroarylhalides[J].Tetra Lett，2007，48(24):4207-4210.

[35] Zhu L B，Cheng L，Zhang Y X，et al.Highly efficient copper-catalyzedN-arylation of nitrogen-containing heterocycles with aryl and heteroaryl halides[J].J Org Chem，2007，72(8):2737-2743.

[36] Gujadhur R，Venkataraman D，Kintigh J T.Formation of aryl-nitrogen bonds using a soluble copper(Ⅰ) catalyst[J].Tetra Lett，2001，42(29):4791-4793.

[37] Kelkar A A，Patil N M，Chaudhari R V.Copper-catalyzed amination of aryl halides:Single-step synthesis of triarylamines[J].Tetra Lett，2002，43(40):7143-7146.

[38] Gajare A S，Toyota K，Yoshifuji M，et al.Application of a diphosphinidenecyclobutene ligand in the solvent-free copper-catalyzed amination reactions of aryl halides[J].Chem Commun，2004，(17):1994-1995.

[39] Kantam M L，Venkanna G T，Sridhar C，et al.Copper fluorapatite catalyzedN-arylation of heterocycles with bromo and iodoarenes[J].Tetra Lett，2006，47(23)：3897-3899.

[40] Oshovsky G V，Ouali A，Xia Ning，et al.Thiazolyl phosphine ligands for copper-catalyzed arylation and vinylation of nucleophiles in organic and aqueous media[J].Organometallics，2008，27(21):5733-5736.

[41] Ma D W，Zhang Y D，Yao J C，et al.Accelerating effect induced by the structure ofα-amino acid in the copper-catalyzed coupling reaction of aryl halides withα-amino acids.Synthesis of benzolactam-V8[J].J Am Chem Soc，1998，120(48):12459-12467.

[42] Zhang H，Cai Q，Ma D W.Amino acid promoted CuI-catalyzed C-N bond formation between aryl halides and amines orN-containing heterocycles[J].J Org Chem，2005，70(13):5164-5173.

[43] Suresh P，Pitchumani K.Per-6-amino-beta-cyclodextrin as an efficient supramolecular ligand and host for Cu(I)-catalyzedN-arylation of imidazole with aryl bromides[J].J Org Chem，2008，73(22):9121-9124.

[44] Sperotto E，van Klink G P M，de Vries J G，et al.C-N Coupling of nitrogen nucleophiles with aryl and heteroaryl bromides using aminoarenethiolato-copper(I)(pre-)catalyst[J].Tetra，2010，(66):3478-3484.