異甘草酸鎂聯(lián)合胸腺肽α1治療藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎的臨床研究

張國順，尚 華，高寶霞，李志婷，張愛新，劉海英，閆 杰，劉玉玲

1.河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河北唐山063000;2.唐山市傳染病醫(yī)院;3.河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤醫(yī)院

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種由于機(jī)體自身免疫系統(tǒng)攻擊肝組織而產(chǎn)生的慢性進(jìn)展性肝炎。誘發(fā)AIH的環(huán)境因素有病毒、毒素及藥物等。由藥物觸發(fā)自身免疫反應(yīng)而引起的肝細(xì)胞損傷，即為藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis，DAIH)。但長期以來，AIH的發(fā)生被認(rèn)為與遺傳有關(guān)［1-2］。藥物的誘發(fā)作用一直未受到重視，過去由于臨床認(rèn)識(shí)及技術(shù)水平不足等原因，部分藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎的患者得不到及時(shí)正確的治療而延誤了病情。本研究總結(jié)分析了三家醫(yī)院(河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院、唐山市傳染病醫(yī)院、河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤醫(yī)院)近5年來住院及門診治療的86例藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎病例，希望從中積累治療經(jīng)驗(yàn)，為臨床診治提供一種有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 86例均為2006年7月－2011年6月門診和住院的患者。藥物性肝炎的診斷方法符合Marin藥物性損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。同時(shí)符合國際自身免疫性肝炎小組1999年修訂的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療前評(píng)分≥12分為確診［4］或肝活檢組織學(xué)符合AIH的表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):同時(shí)感染或重疊感染人免疫缺陷病毒(HIV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、甲型肝類病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)者;同時(shí)存在酒精性肝病等其他肝病者;疑有肝癌者;妊娠或哺乳期婦女。86例患者中，男35例，女51例，年齡37～54歲，平均年齡(47.2±12.3)歲，按照就診前后順序隨機(jī)分成A組27例，B組31例，C組28例。3組患者肝功各項(xiàng)指標(biāo)均具有可比性。

1.2 治療方法 A組:給予保肝、降酶、退黃及對(duì)癥支持等傳統(tǒng)治療［多烯磷脂酰膽堿(肝得健)、復(fù)方益肝靈等］，治療4周;B組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上給予異甘草酸鎂注射液(商品名為天晴甘美，江蘇正大天晴制藥股份有限公司)150 mg，用5%葡萄糖注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，1次/d，治療4周;C組在傳統(tǒng)治療和異甘草酸鎂注射液治療基礎(chǔ)上，采用胸腺肽α1(海南雙成藥業(yè)有限公司生產(chǎn))1.6 ng皮下注射，每周2次，共治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能觀察:治療前、治療2周和4周時(shí)，用日本日立公司7060型全自動(dòng)生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白、球蛋白、血糖及膽固醇等。試劑為北京中生北控生物科技股份有限公司生化試劑。

1.3.2 肝纖維化指標(biāo):采用放射免疫法，試劑由北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)，觀察指標(biāo)分別為透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)。HA正常值為0～100 ng/mL，PcⅢ正常參考值為0～120 ng/mL，LN 正常參考值為48.0 ～135.3 ng/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能比較 A組患者治療4周后肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，但與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。B組患者治療后肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，血清球蛋白水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。C組患者肝功能指標(biāo)、血清球蛋白水平下降程度均優(yōu)于A組和B組(P＜0.01)。與 A組比較，治療4周后 B組及 C組TBIL、ALT及AST水平均降低(P＜0.01);與B組比較，治療4周后C組ALT、GLB水平均明顯降低(P＜0.01，見表 1)。

表1 3組治療前后肝功能的改變(±s)Tab 1 Liver function changes of 3 groups before and after treatment(±s)

表1 3組治療前后肝功能的改變(±s)Tab 1 Liver function changes of 3 groups before and after treatment(±s)

與A組比較，＊P＜0.01;與B組比較，△P＜0.01

組別 例數(shù) TBIL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)GLB(g/L)治療前 2周 4周 治療前 2周 4周 治療前 2周 4周 治療前 2周 4周A 組 27 74.6±39.5 73.2±41.3 62.1±30.2 232±97 215±93 148±72 117±71 95±64 97±71 65±37 67±34 81±35 B 組 31 68.5±41.8 59.7±38.7 37.4±19.7＊245±101 147±58 87±34＊ 109±69 74±39 67±27＊ 67±38 59±31 58±29 C 組 28 70.4±42.1 36.7±23.1＊△26.8±15.4＊238±112 59±44＊△ 52±29＊ 121±67＊△ 58±21＊△ 48±31＊ 71±35 48±26 44±23＊△

2.2 肝纖維化指標(biāo)比較 A組患者治療后血清肝纖維化指標(biāo)下降，但與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。B組患者治療后血清肝纖維化指標(biāo)與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。C組患者血清肝纖維化指標(biāo)下降程度均優(yōu)于A組和B組(P＜0.01)。與 A組比較，治療4周后B組、C組 HA、PC及LN水平明顯降低(P＜0.01);與B組比較，治療2周后C組HA、PC及LN水平明顯降低，差異具有顯著性(P＜0.01);治療4周后各指標(biāo)降低但無明顯差異(見表2)。

表2 3組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(±s)Tab 2 Comparsion of hepatic fibrosis in 3 groups before and after treatment(±s)

表2 3組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(±s)Tab 2 Comparsion of hepatic fibrosis in 3 groups before and after treatment(±s)

與 A 組比較，＊P ＜0.01;與 B 組比較，△P ＜0.01

組別 例數(shù) HA(μg/L)PC(μg/L)LN(μg/L)治療前 2周 4周 治療前 2周 4周 治療前 2周 4周A 組 27 231.2 ±105.6 223.4 ±101.7 198.6 ±110.2 241.7 ±97.6 258.6 ±105.3 241.8 ±112.4 159.8 ±72.4 161.3 ±77.8 164.8 ±83.5 B 組 31 235.6 ±98.7 212.3 ±86.9 141.8 ±73.1＊ 238.7 ±92.8 215.3 ±96.4 169.2 ±69.1＊ 161.7 ±81.2 135.8 ±78.1 121.6 ±65.4＊C 組 28 223.4 ±101.4＊△121.3 ±62.3＊△112.3 ±56.8＊ 217.6 ±89.6 151.5 ±69.8＊△128.4 ±56.5＊ 163.4 ±71.6 103.6 ±34.5＊△ 98.7 ±37.6＊

2.3 不良反應(yīng) 治療期間患者異甘草酸鎂注射液保肝治療和胸腺肽α1調(diào)節(jié)免疫治療耐受性良好，胸腺肽α1治療的患者有2例一過性皮疹，無患者因不良反應(yīng)而終止治療。

3 討論

DAIH的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與個(gè)體因素和藥物因素有關(guān)。肝組織學(xué)改變與AIH一致，表現(xiàn)為匯管區(qū)和小葉炎癥、碎屑樣壞死、橋樣壞死、漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。相當(dāng)一部分患者有不同程度的肝纖維化。藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎常可見到匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，但沒有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤并不能排除藥物的作用［5］。

異甘草酸鎂(天晴甘美)是甘草酸制劑的第四代產(chǎn)品，為國家一類新藥。研究發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂能顯著降低四氯化碳(CCl4)引起慢性肝損傷大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)、透明質(zhì)酸(HA)以及血漿一氧化氮(NO)、肝組織羥脯氨酸(Hyp)含量，呈劑量依賴性，且可減輕肝組織炎癥活動(dòng)度及纖維化程度［6］，對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用［7］，對(duì)D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有良好的保護(hù)作用［8］。異甘草酸鎂能明顯阻止D-氨基半乳糖(Cal)中毒后引起的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，減輕肝細(xì)胞變性、壞死及炎癥細(xì)胞浸潤，促進(jìn)肝細(xì)胞再生作用，療效明顯優(yōu)于天然甘草酸。異甘草酸鎂中的有效成分是單一18α異構(gòu)體甘草酸，含量超過99%，靜脈注射后藥物的分布較為迅速，分布半衰期為(1.46±0.35)h，消除速度慢，清除半衰期為(23.95±4.72)h，起效快，真正做到1次/d給藥;藥物純度高，可避免由非活性異構(gòu)體所引起的不良反應(yīng)，比以往的甘草酸制劑有更好的療效和安全性［9］。目前已有報(bào)道其對(duì)慢性乙型肝炎及藥物性肝損害療效及安全性明顯優(yōu)于其他甘草甜素類藥物［10-11］。因此，作為單一的18-異構(gòu)體甘草酸藥物，異甘草酸鎂具有更強(qiáng)的抗炎、抗氧化、抗肝臟毒物、穩(wěn)定細(xì)胞膜等多重藥理作用，肝臟是異甘草酸鎂的特異性靶器官［12］。

胸腺激素制劑具有“雙向”免疫調(diào)節(jié)作用［13-14］。胸腺肽α1是人工合成的由28個(gè)氨基酸組成的高純度多肽［15］，是胸腺激素中最具有免疫活性的精華，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的分化與成熟。并促進(jìn)病毒感染細(xì)胞表達(dá)病毒抗原，提高B細(xì)胞抗體分泌能力，因此特異改善細(xì)胞免疫、體液免疫功能、有效殺滅病毒、促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)［16］。

治療期間患者耐受性良好，無患者因不良反應(yīng)而終止治療，異甘草酸鎂聯(lián)合胸腺肽α1治療藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎取得了較好的療效，應(yīng)用安全，值得臨床推廣?？紤]到部分療效不佳的患者，可根據(jù)病情及時(shí)采用免疫抑制劑，以預(yù)防和減少重型DAIH的發(fā)生，保證安全用藥。

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