EP1受體抗拮劑定量構(gòu)效關(guān)系

閆玉蓮，李 燕，楊銀鳳，盧曉偉，張述偉

（大連理工大學(xué)化工學(xué)院，116024 遼寧 大連）

EP1受體抗拮劑定量構(gòu)效關(guān)系

閆玉蓮，李 燕，楊銀鳳，盧曉偉，張述偉

（大連理工大學(xué)化工學(xué)院，116024 遼寧 大連）

為輔助開發(fā)高活性EP1受體抗拮劑，探討和研究EP1受體拮抗活性的關(guān)鍵影響因素，選取103個(gè)EP1受體抗拮劑分子作為數(shù)據(jù)集，采用多元線性回歸(MLR)法和主成分分析(PCA)法分析每個(gè)分子的254個(gè)參數(shù)進(jìn)行模擬建模.結(jié)果表明，應(yīng)用MLR和PCA方法都得到了具有良好預(yù)測(cè)能力的定量構(gòu)效關(guān)系模型.MLR法所建模型結(jié)果為:訓(xùn)練集R2=0.77，SEE=0.83，檢驗(yàn)集R2=0.74，SEP=0.33.PCA所建模型為:訓(xùn)練集R2=0.72，SEE=0.45，檢驗(yàn)集R2=0.71，SEP=0.38.兩種方法相比，MLR法所建模型較優(yōu)，可靠性及預(yù)測(cè)性強(qiáng).這些模型及其確定的活性影響參數(shù)有助于輔助研發(fā)和篩選新型EP1受體抗拮劑.

EP1受體抗拮劑;定量構(gòu)效關(guān)系;多元線性回歸;主成分分析

前列腺素是一類重要的具有多重生物活性的內(nèi)源性天然產(chǎn)物，是多種生理過程的重要介質(zhì)［1－3］，由機(jī)體通過花生四烯酸代謝產(chǎn)生［4］.前列腺素E2(prostaglandins E2)是其中的一種，主要作用于神經(jīng)及其周邊系統(tǒng).EP1是前列腺素E2的特異性受體，在治療炎癥和神經(jīng)痛方面具有優(yōu)良特性［5－6］.結(jié)構(gòu)上含酸性基團(tuán)的甘氨酸磺胺類EP1受體抗拮劑對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用往往受限［4］，因此，對(duì)結(jié)構(gòu)上不含酸性基團(tuán)的這類抗拮劑的研究可能會(huì)引起其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)活性的改變.目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)結(jié)構(gòu)上含酸性基團(tuán)的EP1受體抗拮劑的研究已較深入，對(duì)不含酸性基團(tuán)的分子則研究較少.本文擬對(duì)103個(gè)含酸性基團(tuán)的EP1受體抗拮劑分子進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)研究，以探討影響其拮抗活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)參數(shù).目前還未發(fā)現(xiàn)此類分子的模擬研究報(bào)道，因此，在多年計(jì)算機(jī)模擬工作［7－11］的基礎(chǔ)上，對(duì)這類分子進(jìn)行了QSAR研究.

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)［4－6］

共103個(gè)EP1受體抗拮劑(如表1，骨架結(jié)構(gòu)如圖1).建模過程中隨機(jī)選取80個(gè)分子作為訓(xùn)練集，其余作為檢驗(yàn)集，抗拮劑分子活性采用pIC50.

表1 數(shù)據(jù)集分子結(jié)構(gòu)及活性

圖1 分子骨架結(jié)構(gòu)

采用Dragon軟件為每個(gè)分子計(jì)算得到254種理化及結(jié)構(gòu)參數(shù)，包括kappa形狀、電－拓?fù)涞葍r(jià)以及總拓?fù)渲笖?shù)等，然后分別利用多元線性回歸(multiple linear regression，MLR)和主成分分析法(principal component analysis，PCA)分析處理這些參數(shù)，反復(fù)訓(xùn)練與檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?，最終確立最優(yōu)模型.

1.2 方法

為了與MLR法進(jìn)行比較，采用主成分分析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)研究.PCA法是利用數(shù)學(xué)上處理降維的思想，將實(shí)際問題中的多個(gè)參數(shù)重新組合成一組新的幾個(gè)綜合參數(shù)，并用其代替原來參數(shù)的一種多元統(tǒng)計(jì)方法.其數(shù)學(xué)模型為:若有n個(gè)分子，每分子共有p個(gè)參數(shù)(變量)描述，則這些參數(shù)構(gòu)成了一個(gè)n×p階矩陣，即

其中 X1=(X11，X21，…，Xn1)T，將(X1，X2，…，Xp)線性擬合，得到新的參數(shù)factor1，factor2，…，然后將這些參數(shù)對(duì)其分子活性pIC50做MLR，得到新的MLR方程.

2 結(jié)果

2.1 MLR法

采用5種MLR法進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，其中逐步篩選法(stepwise)所得的結(jié)果最優(yōu)，最終確立一個(gè)數(shù)學(xué)模型A，即

該模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果良好:R2=0.77，SEE=0.83，N=6.將該模型用于預(yù)測(cè)檢驗(yàn)集分子活性，其R2=0.74，SEP=0.33，預(yù)測(cè)能力良好，充分證實(shí)了該模型的可靠性.此外，檢驗(yàn)集和訓(xùn)練集分子預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值吻合較好，如圖2所示.

圖2 模型A實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值的對(duì)比

模型采用了分屬兩類的6個(gè)參數(shù)，即結(jié)構(gòu)參數(shù)(nN:氮原子個(gè)數(shù);DECC:偏心性質(zhì);RBN:旋轉(zhuǎn)鍵個(gè)數(shù);nR06:6元環(huán)個(gè)數(shù))和拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)(Ms:平均電性狀態(tài);HNar:鳴海諧波拓?fù)渲笖?shù))，由式(1)可見模型A中DECC、Ms及HNar系數(shù)相對(duì)較大，證明其為影響分子活性的主要因素.

2.2 PCA法

用PCA法得到9個(gè)主成分(principal component，以P表示)，共包含了原數(shù)據(jù)95.61%的信息，主成分的變量值和累計(jì)值見表2.然后利用MLR法對(duì)其分析，最終得到一個(gè)包含前8個(gè)主成分的數(shù)學(xué)模型B，其相關(guān)系數(shù) R2=0.72，SEE=0.45，應(yīng)用于檢驗(yàn)集得到了R2=0.71，SEP=0.38的結(jié)果.模型B實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值的對(duì)比見圖3.該模型如下:

表2 主成分的變量值和累計(jì)值

圖3 模型B實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值的對(duì)比

如表2所示，P1到 P8反映了原始數(shù)據(jù)94.70% 的信息，包含了分子的結(jié)構(gòu)、拓?fù)?、連接、二維自相關(guān)等多種結(jié)構(gòu)信息.

3 討論

3.1 MLR和PCA方法比較

由表3可見，在MLR建模過程中，由逐步篩選法和向前篩選法(forward)所建模型的統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致.且模型的可靠性和預(yù)測(cè)能力良好(訓(xùn)練集R2=0.77，驗(yàn)證集R2=0.74)，其散點(diǎn)圖中的訓(xùn)練集和檢驗(yàn)集的趨勢(shì)線幾乎重合，數(shù)據(jù)點(diǎn)大部分分布在趨勢(shì)線的兩側(cè)(圖2)，且近似線性，證明了該模型的合理性.此外，直接進(jìn)入法(enter)、強(qiáng)制去除法(remove)和向后篩選法(backward)所得模型的統(tǒng)計(jì)結(jié)果相同.但這些模型的訓(xùn)練集與檢驗(yàn)集R2相差較大，說明出現(xiàn)過度擬合現(xiàn)象，其散點(diǎn)圖中訓(xùn)練集與檢驗(yàn)集的趨勢(shì)線成很大角度，且數(shù)據(jù)點(diǎn)分散，所建模型不可靠.

表3 各種建模方法結(jié)果對(duì)比

由PCA-MLR組合模擬得到模型6，如表3所示.其訓(xùn)練集R2=0.72，驗(yàn)證集R2=0.71，預(yù)測(cè)能力良好.對(duì)比其和MLR所建模型2、5可知，兩者模型結(jié)果均較好，因此，采用逐步篩選和向前篩選兩MLR法及PCA法所建模型為最優(yōu).雖然采用PCA法所建模型預(yù)測(cè)能力良好，但該法消除了各參數(shù)間的相關(guān)性，且所得的主成分只映射了全部信息的94.70%，應(yīng)用參數(shù)也較多，不能較直觀地影響分子活性的關(guān)鍵參數(shù).而MLR法可以較直觀地解釋活性與結(jié)構(gòu)關(guān)系，綜合考慮，多元線性回歸(MLA)法對(duì)研發(fā)和篩選EP1受體拮抗劑更為適合.

3.2 PCA法相關(guān)討論

表4為PCA-MLR聯(lián)用所建模型預(yù)測(cè)能力與其所用主成分個(gè)數(shù)的關(guān)系.其中，N表示模型所用P的個(gè)數(shù)，R和R分別表示訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的相關(guān)系數(shù).

表4 選擇主成分個(gè)數(shù)與模型預(yù)測(cè)能力關(guān)系

由表4可知，當(dāng)用5個(gè) P時(shí)(只表達(dá)出89.25%的原始信息，見表2)所得模型較差，訓(xùn)練集和檢驗(yàn)集R2較小.隨著模型所用P數(shù)目的增加，模型訓(xùn)練集和檢驗(yàn)集R2都變大.當(dāng)使用9個(gè)或8個(gè)P建模時(shí)，得到的兩模型訓(xùn)練集和檢驗(yàn)集R2基本一致，說明使用8個(gè)主成分已經(jīng)可以很好地建立有良好預(yù)測(cè)能力的模型.

3.3 對(duì)未知分子的活性預(yù)測(cè)

為驗(yàn)證所建模型的推廣性，另外選擇了文獻(xiàn)［12］中的4個(gè)與本文所研究的結(jié)構(gòu)類似的分子作為第二驗(yàn)證集，利用上述模型A和B分別對(duì)其對(duì)EP1受體的拮抗活性(pIC50)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，并與其實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行了比較.結(jié)果如圖4所示.

圖4 利用A，B模型檢測(cè)相似分子活性

由圖4可見，數(shù)據(jù)點(diǎn)呈線性且均勻分布在趨勢(shì)線兩側(cè)，所得R2=0.96，再次證明了模型A的良好預(yù)測(cè)能力.但模型B的R2僅有0.28，預(yù)測(cè)能力較差.因此，模型A為較優(yōu)模型.此外，若能進(jìn)一步增加模型數(shù)據(jù)集中分子數(shù)目及多樣化結(jié)構(gòu)，擴(kuò)大所研究分子的實(shí)驗(yàn)活性范圍，本文所建模型的預(yù)測(cè)能力必將具有更好的推廣性.對(duì)這一工作的研究仍在進(jìn)行中.

4 結(jié)語

首次對(duì)不含酸性基團(tuán)的一系列EP1受體抗拮劑進(jìn)行了QSAR模擬研究，并建立了具有良好預(yù)測(cè)能力的數(shù)學(xué)模型.在建模過程中用到了5種MLR和PCA統(tǒng)計(jì)方法，其中MLR所建模型優(yōu)于PCA，易于直觀解釋，而由stepwise和forward MLR法所建模型最優(yōu).這些模型和信息為后續(xù)非酸性EP1受體抗拮劑的開發(fā)提供了一定理論指導(dǎo).

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Study on quantitative structure-activity relationship of EP1 receptor antagonists

YAN Yu-lian，LI Yan，YANG Yin-feng，LU Xiao-wei，ZHANG Shu-wei
(School of Chemical Engineering，Dalian University of Technology，116024 Dalian，Liaoning，China)

To develop EP1 receptor antagonists with higher activities，the key factors that affect the activities of EP1 antagonists were explored in this study.103 EP1 antagonists were selected as data sets，and each molecule was calculated based on 254 parameters.Two regression methods of multiple linear regression(MLR)and principal component analysis(PCA)were used.The results show that the quantitative structure－activity relationship models using both the MLR and PCA exhibit good predictive ability.The statistical results by MLR show training set R2=0.77，SEE=0.83，test set R2=0.74，SEP=0.33，and those by PCA show training set R2=0.72，SEE=0.45，test set R2=0.71，SEP=0.38.

EP1 receptor antagonists;quantitative structure-activity relationship;multiple linear regression;principal component analysis

R913

A

0367－6234(2012)04－0121－05

2010－07－09.

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(10801025).

閆玉蓮(1984—)，女，博士研究生.

李 燕，yanli@dlut.edu.cn.

(編輯 劉 彤)