成都市龍泉驛區(qū)4676例中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查結(jié)果分析＊

付天明 王興碧 希英 李姝蓉 劉萍 孫彬 郎永東 李妮

（1.成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院，四川 成都610100；2.成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心，四川 成都610100）

出生缺陷（Birth defects）又稱先天異常（Congenital anomalies）是我國圍產(chǎn)兒和嬰幼兒的主要死因［1－4］，給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)和精神負擔(dān)［4］。近年來，產(chǎn)前篩查（Prenatal screening）發(fā)展迅速，它是通過母體血清學(xué)、影像學(xué)等無創(chuàng)方法對普通妊娠婦女進行篩查，從而挑選出可能懷有異常胎兒的高危孕婦進行產(chǎn)前診斷（Prenatal diagnosis），以期提高產(chǎn)前診斷的陽性率，避免不必要的有創(chuàng)操作，從而減少因此造成的妊娠丟失以及降低經(jīng)濟成本，是出生缺陷二級干預(yù)（Secondary prevention）的重要內(nèi)容［5－8］。目前我國主要采用中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查（Second trimester maternal serum prenatal screening）對發(fā)病率相對較高，對人民健康影響較大的唐氏綜合癥21－三體綜合征（Down′s syndrome）、18－三體綜合征（Trisomy 18 syndrome）、開放性神經(jīng)管缺陷（Open neural tube defects，ONTD）風(fēng)險度加以預(yù)測［9］。正確的產(chǎn)前篩查和診斷是提高我國出生人口素質(zhì)的重要措施。同時從人口學(xué)和遺傳學(xué)角度考證，成都市龍泉驛區(qū)存在著多次人口遷徙和民族融合［10］，湖南、湖北、廣東、廣西、河南、山東、云南、貴州、江西、江蘇、浙江、福建等地居民的西進使本地區(qū)形成了獨特的遺傳學(xué)背景，從而影響著疾病易感性（Disease susceptibility）。產(chǎn)前篩查和診斷在本區(qū)有著特殊的含義，對減少本地區(qū)出生缺陷有著重要意義。

1 對象和方法

1.1 篩查對象

2010年11月～2011年12月在成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院（成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心）進行遺傳咨詢（Genetic counseling）并同意接受中孕期產(chǎn)前篩查的的妊娠15～20＋6周的孕婦共4676例。

1.2 研究方法

抽取孕婦空腹靜脈血3ml，收集于真空干燥采血管中，在采血管標簽上注明孕婦姓名、標本編號、采血日期，恒溫（23℃）靜置1h，凝集后，迅速于3000轉(zhuǎn)·min－1離心10min，分離血清，編號后置入－20℃冰箱中保存，每周二集中檢測。應(yīng)用PerkinElmer victor 2 1420時間分辨產(chǎn)前篩查系統(tǒng)測定血清甲胎蛋白（Alpha－fetoprotein，AFP）、人絨毛膜促性腺激素游離β亞基（Freeβ－subunit of HCG，freeβ－HCG）的含量。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用AFP和Freeβ－HCG二連法，將檢測到的標本標記物濃度轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的中位數(shù)倍數(shù)（Multiple of medium，MOM），結(jié)合孕婦的年齡、孕周、體重等資料，采用Risk2T風(fēng)險計算軟件計算出胎兒罹患唐氏綜合征、18－三體綜合征和開放性神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險。以1／n表示結(jié)果的風(fēng)險率，唐氏綜合征篩查結(jié)果采用1／270為陽性切割值（Cut－off value），篩查結(jié)果風(fēng)險率≥1／270者為高風(fēng)險妊娠；18－三體綜合征篩查結(jié)果采用1／350為陽性切割值，篩查結(jié)果風(fēng)險率≥1／350者為高風(fēng)險妊娠；開放性神經(jīng)管缺陷以母體血清AFP≥2.5MOM為陽性切割值，篩查結(jié)果AFP≥2.5MOM者為高風(fēng)險妊娠［9］。判定為高風(fēng)險的孕婦將轉(zhuǎn)診到相應(yīng)的機構(gòu)做進一步產(chǎn)前診斷，建議行羊水穿刺（Amniocentesis）或臍靜脈血穿刺（Uumbilical vein puncture）染色體核型分析（Karyotype analysis），開放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險者則行超聲產(chǎn)前診斷確診，對所有進行產(chǎn)前篩查的孕婦將隨訪至產(chǎn)后6個月，以評價篩查效率。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS statistics 20對數(shù)據(jù)結(jié)果進行構(gòu)成比分析。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)前篩查人群年齡分布

常規(guī)產(chǎn)前篩查要求預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲，在我區(qū)部分預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲的孕婦主動要求參與中孕期免費產(chǎn)前篩查，這部分人群為26人，占全年產(chǎn)前篩查人數(shù)的0.56%。預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的孕婦人數(shù)為4650，占全年產(chǎn)前篩查人數(shù)的99.44%。

2.2 總體高風(fēng)險篩查結(jié)果

年齡高風(fēng)險、21－三體高風(fēng)險、18－三體高風(fēng)險、開放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險總計322人，篩查陽性率為6.89%，其中預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的高風(fēng)險人數(shù)為296人，篩查陽性率為6.33%。

2.3 唐氏綜合征高風(fēng)險篩查結(jié)果

4676例產(chǎn)前篩查標本中檢出唐氏綜合征高風(fēng)險者278例，篩查陽性率為5.95%。其中預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲以及≥35歲的高風(fēng)險人數(shù)分別為271例和7例，篩查陽性率分別為5.80%以及0.15%。

2.4 18－三體綜合征高風(fēng)險篩查結(jié)果

4676例產(chǎn)前篩查標本中檢出18－三體綜合征高風(fēng)險者19例，篩查陽性率為0.41%。全部為預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的孕婦。

2.5 開放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險篩查結(jié)果

4676例產(chǎn)前篩查標本中檢出開放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險者25例，篩查陽性率為0.53%，全部為預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的孕婦。

2.6 隨訪情況

本中心對高風(fēng)險人群通過追蹤產(chǎn)前診斷結(jié)果及妊娠結(jié)局兩階段加以隨訪，低風(fēng)險人群通過預(yù)產(chǎn)期后1－6月對妊娠結(jié)局加以隨訪，共計隨訪人數(shù)3031例，產(chǎn)篩高風(fēng)險322例中，3名孕婦自然流產(chǎn)，2名孕婦因主觀因素終止妊娠行人工流產(chǎn)術(shù)。在已知分娩結(jié)局的新生兒中尚未發(fā)現(xiàn)以上3種出生缺陷的患兒。產(chǎn)前篩查相關(guān)數(shù)據(jù)資料見表1。

表1 4676例中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查結(jié)果

3 討論

在我國每年2000萬左右的新生兒中，有4%～6%的孩子有出生缺陷，即我國每年有80～120萬出生缺陷患兒出生［1－3］。其中：先天性心臟病患兒22萬；神經(jīng)管畸形10萬；唇腭裂5萬；唐氏綜合征3萬［2－3］。出生缺陷造成圍產(chǎn)兒和嬰兒死亡或者終生殘疾，嚴重影響他們的生命和生活質(zhì)量，對家庭和社會帶來了沉重負擔(dān)［4］。地理環(huán)境、遺傳背景的復(fù)雜多樣及孕前保健意識的淡薄，預(yù)防醫(yī)學(xué)（Preventive medicine）及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)（Perinatal medicine）的相對落后等諸多因素造成了我國出生缺陷的嚴峻現(xiàn)實，近年，發(fā)展于臨床遺傳學(xué)（Clinical genetics）背景之下的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷技術(shù)，為降低我國出生缺陷患兒數(shù)量帶來了新的希望。目前產(chǎn)前篩查常借用甲胎蛋白、游離βhCG、游離雌三醇（uE3）、妊娠相關(guān)血漿蛋白（Pregnant associated plasma protein A，PAPP－A）、抑制素 A（Inhibin A）作為預(yù)測相關(guān)疾病發(fā)生的標記物（Marker）。而根據(jù) AFP、freeβ－h(huán)CG、uE3、PAPP－A、Inhibin A等不同組合又產(chǎn)生了二連篩查模式（AFP＋freeβ－h(huán)CG）、三聯(lián)篩查模式（AFP ＋freeβ－h(huán)CG ＋uE3）及四聯(lián)篩查模式（AFP ＋freeβ－h(huán)CG ＋ uE3＋inhibin A）。目前二聯(lián)法對唐氏綜合征的檢出率≥60%，假陽性率＜8%；對18－三體綜合征的檢出率≥80%，假陽性率＜5%；對開放性神經(jīng)管缺陷的檢出率≥85%，假陽性率＜5%［9］。龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心在2010年11月～2011年12月期間采用二聯(lián)篩查模式對4676例15～20＋6周孕的婦女進行了產(chǎn)前篩查，結(jié)果顯示在年齡構(gòu)成上預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的孕婦人數(shù)為4650，占全年產(chǎn)前篩查人數(shù)的99.44%，預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲的孕婦人數(shù)為26人，占全年產(chǎn)前篩查人數(shù)的0.56%，符合產(chǎn)前篩查對預(yù)產(chǎn)期年齡＜35歲的要求，總體篩查陽性率為6.89%，唐氏綜合征高風(fēng)險篩查陽性率為5.95%；18－三體綜合征例高風(fēng)險篩查陽性率為0.41%；開放性神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險篩查陽性率為0.53%，預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲作為獨立風(fēng)險因素（Independent risk factor）的篩查陽性率為0.41%。符合二聯(lián)產(chǎn)前篩查技術(shù)對3種疾病篩查假陽性率的要求。就隨訪情況而言，共計隨訪人數(shù)3031例，產(chǎn)篩高風(fēng)險322例中，3名孕婦自然流產(chǎn)，2名孕婦因主觀因素終止妊娠行人工流產(chǎn)術(shù)。在已知分娩結(jié)局的新生兒中尚未發(fā)現(xiàn)以上3種出生缺陷的患兒，但由于部分高風(fēng)險孕婦尚未分娩，加之3名自然流產(chǎn)的孕婦并未做胎兒染色體核型分析，同時由于部分患者無法聯(lián)系，所以其妊娠結(jié)局無法知曉，在這其中是否有患病的胎兒存在還需要深入的調(diào)查。成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查才剛剛起步，需要改進及更新的地方還很多，值得肯定的是本區(qū)產(chǎn)前篩查工作納入了龍泉驛區(qū)婦幼陽光工程并免費篩查，所以篩查依從率達到了100%，現(xiàn)在需要努力的方向是加大高風(fēng)險孕婦的產(chǎn)前診斷率，加大隨訪力度，并嘗試無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測［11－13］，以減少更多高風(fēng)險孕婦對有創(chuàng)羊水穿刺的顧慮，以使產(chǎn)前篩查臨床價值更大程度的顯現(xiàn)。

1 陳竺，陸振虞，傅松濱.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010，41－235.

2 朱軍，李勝利.中國出生缺陷圖譜［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008，1－363.

3 孫樹漢，王芳，商艷，等.遺傳與疾病［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009，23－447.

4 陳英耀.中國出生缺陷的疾病負擔(dān)和預(yù)防策略的經(jīng)濟學(xué)評價［M］.上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2007，1－239.

5 Jorde LB，Carey JC，Bamshad MJ.Medical Genetics.4thed［M］.New York：Mosby Elsevier，2010，105－217.

6 Nussbaum RL.Thompson ＆ Thompson Genetics in Medicine.7thed［M］.Philadelphia：Saunders，2007，25－269.

7 DiMaio MS，F(xiàn)ox JE，Mahoney MJ.Prenatal Diagnosis：Cases and Clinical Challenges［M］.Oxford：Wiley－Blackwell，2010，10－113.

8 Evans MI.Prenatal Diagnosis［M］.New York：McGraw－Hill Professional，2006，51－154.

9 衛(wèi)生部醫(yī)療服務(wù)標準專業(yè)委員會.胎兒常見染色體異常與開放性神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷技術(shù)標準第一部分：中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查［S］.（一版）.北京：中國標準出版社，2010：1－9.

10 李世平.四川人口史［M］.成都：四川大學(xué)出版社，1987，1－226.

11 Peters D，Chu T，Yatsenko SA，et al.Noninvasive prenatal diagnosis of a fetal microdeletion syndrome［J］.N Engl J Med，2011，365（19）：1847－1848.

12 Ye L，Chang JC，Lin C，et al.Induced pluripotent stem cells offer new approach to therapy in thalassemia and sickle cell anemia and option in prenatal diagnosis in genetic diseases［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（24）：9826－9830.

13 Driscoll DA，Gross S.Clinical practice.Prenatal screening for aneuploidy［J］.N Engl J Med，2009，360（24）：2556－2562.