重組人血小板生成素在難治性血小板減少性紫癜中的應(yīng)用

曹慧琴，任 羽，蘇保雄，郝彩霞，劉 卉，劉宇宏

重組人血小板生成素(rhTPO)是促進(jìn)血小板生成的多肽因子，由332 個(gè)氨基酸殘基組成，其氨基端的153 氨基酸對巨核細(xì)胞生成的各階段均有調(diào)節(jié)作用，可調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞的生長、成熟、分化［1］。特發(fā)性血小板減少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，其特點(diǎn)是未成熟的血小板在單核巨噬系統(tǒng)被吞噬細(xì)胞破壞引起血小板減少癥［2］。研究表明，rhTPO 能促進(jìn)慢性ITP 患者骨髓巨核細(xì)胞的集落生成，使外周血小板計(jì)數(shù)明顯升高，成為治療ITP 的一種選擇。筆者應(yīng)用rhTPO 治療難治性ITP，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 受試者為2010 年1 月-2012 年1 月在我院住院的難治性ITP 患者，分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組20 例(男8 例，女12 例)，年齡20 ～72歲，平均41 歲;對照組15 例(男7 例，女8 例)，年齡18 ～68 歲，平均42 歲。慢性難治性ITP 入選標(biāo)準(zhǔn):①血小板計(jì)數(shù)＜20 ×109/L;②肝腎功能無明顯異常，血清尿素氮、肌酐、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素小于或等于正常值上限的1.5 倍;③經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素初始治療(標(biāo)準(zhǔn)劑量或大劑量沖擊)無效，或有效后復(fù)發(fā)而再度治療無效，且不接受脾切除治療，或脾切除治療無效或有效后復(fù)發(fā);④無嚴(yán)重心肺功能障礙;⑤使用免疫抑制劑治療(如環(huán)孢素、長春新堿、達(dá)那唑)無效或顯效卻因嚴(yán)重肝損而停藥，人血丙種球蛋白(以下簡稱丙球)沖擊無效的患者。同時(shí)觀察了5 例合并慢性乙型活動(dòng)性肝炎未使用大劑量激素和免疫抑制劑治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳;②有血栓病史者。

1.2 治療方案 入院后，試驗(yàn)組20 例患者分為試驗(yàn)1 組(12 例):rhTPO(沈陽三生制藥公司)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑0.2 g，3 次/d。試驗(yàn)2 組(8 例):有明顯出血癥狀者，給予丙球沖擊0.4 g/kg，1 ～5 d，血小板明顯上升者除外，3 例丙球治療無效者列入試驗(yàn)2 組，予以皮下注射rhTPO;無明顯全身出血癥狀者直接給予rhTPO 注射。rhTPO 給藥方法:1.0 μg/kg 皮下注射，1 次/d，共14 d。對照組:入院即口服達(dá)那唑0.2 g，3 次/d，未使用血小板生成素(TPO)。治療期間如果出現(xiàn)粘膜、內(nèi)臟等部位活躍出血，可輸注血小板，如果肝酶升高，加用保肝藥物。

1.3 療效評(píng)估 難治性ITP 的療效標(biāo)準(zhǔn):①顯效:血小板恢復(fù)正常(≥100 ×109/L)，無出血癥狀;②良效:血小板升至50 ×109/L，或較原水平上升至30 ×109/L，無或基本無出血癥狀;③進(jìn)步:血小板有所上升，出血癥狀減輕;④無效:血小板計(jì)數(shù)及出血癥狀無減輕或惡化。其中顯效和良效定義為有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 試驗(yàn)1 組:治療后，血小板升高，最高值出現(xiàn)在第14 天(P ＜0.01);停TPO 后，血小板計(jì)數(shù)逐漸回落。試驗(yàn)2 組:治療后，血小板升高，停TPO 后，血小板計(jì)數(shù)逐漸回落，第28 天血小板計(jì)數(shù)降至32(12 ～44)×109/L。試驗(yàn)組近期有效率為80%。5 例合并乙肝的ITP 患者，1 例良效，3 例進(jìn)步(其中2 例是脾臟切除后血小板再次下降的患者)，1 例無效。7 例患者使用rhTPO 達(dá)有效的平均時(shí)間為7 d，達(dá)峰值為13 d。對照組:用藥后，血小板最高值出現(xiàn)在第28 天(P ＜0.01)。近期有效率73%。見表1。

表1 各組血小板計(jì)數(shù)、療效對比(例，%)

2.2 安全性 受試患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、肝功能、腎功能、PT 和APTT 無明顯變化，2 例出現(xiàn)頭暈。

3 討論

rhTPO 是TPO 的第一代分子，具有與TPO 相同的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)，即具有TPO 受體結(jié)合位點(diǎn)和富含糖基的羧基末端位點(diǎn)，結(jié)構(gòu)非常接近天然TPO［3］?？纱龠M(jìn)巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟，減少細(xì)胞凋亡，并能作用于早期干細(xì)胞，擴(kuò)大定向巨核系祖細(xì)胞池［4-6］。Alhossain 等［7］觀察4 例患者接受免疫抑制劑、丙球甚至利妥昔單抗的治療，血小板仍然很低，使用rhTPO 受體后血小板升高，避免了脾切除。王書杰等［8］采用了多中心、隨機(jī)、開放、空白對照方法，將入選的140 例患者分為試驗(yàn)組(達(dá)那唑+rhTPO)和對照組(達(dá)那唑)，結(jié)果試驗(yàn)組顯效率為38.4%，有效率(顯效+良效)為60.3%，明顯高于對照組的7.9%、36.5%，證實(shí)rhTPO 治療慢性ITP 具有明確的療效和較好的安全性。本研究亦證實(shí)TPO 在難治性ITP 中具有良好療效，近期有效率80%，有效病例用藥1 周血小板計(jì)數(shù)上升，2 周后達(dá)高峰，雖然停用TPO 后血小板計(jì)數(shù)逐漸下降，但聯(lián)合達(dá)那唑者第28 天血小板計(jì)數(shù)仍接近50 ×109/L，未聯(lián)合達(dá)那唑治療者第28天血小板計(jì)數(shù)約30 ×109/L，且均無出血癥狀。對照組單使用達(dá)那唑有效率73.3%，說明部分患者應(yīng)用達(dá)那唑有效，但起效較慢。因此，TPO 可減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

達(dá)那唑是二線治療的常用藥物［9］，其治療ITP的機(jī)制可能為降低吞噬細(xì)胞上Fc 受體表達(dá)，減少血小板破壞。達(dá)那唑起效較慢，在二線治療基礎(chǔ)上加用TPO，能更快地控制患者出血癥狀。作為急癥處理使用的丙球，同樣有封閉Fc 受體的作用。本研究中1 例丙球沖擊無效，另外2 例丙球沖擊治療有效后1 周又下降至＜10 ×109/L，但使用TPO 治療有效。與丙球比較，TPO 治療可節(jié)約費(fèi)用，減少血源制品輸注的風(fēng)險(xiǎn)。

慢性肝病血小板減少的病因復(fù)雜，95% 的TPO mRNA 由肝細(xì)胞產(chǎn)生，最初由肝臟產(chǎn)生分泌入血循環(huán)，少部分由骨髓產(chǎn)生。肝衰竭患者的TPO 水平低下，肝移植后TPO 水平和血小板計(jì)數(shù)上升恢復(fù)至正常證實(shí)了肝臟產(chǎn)生TPO 的重要性［10］。5 例合并乙肝的ITP 患者骨髓巨核細(xì)胞增生伴成熟障礙，補(bǔ)充外源性TPO 可以改善病情，但由于病例數(shù)少，尚需進(jìn)一步研究TPO 在肝炎后血小板減少癥患者中的作用。TPO 主要不良反應(yīng)是自身抗體產(chǎn)生，無血栓事件的發(fā)生，但Catalá-López等［11］發(fā)現(xiàn)，1 180 例患者使用TPO 類似物后血栓發(fā)生率(1.8%)較對照組增加。本研究中，2 例出現(xiàn)頭暈，1 例出現(xiàn)下肢靜脈血栓(年齡65 歲，無高血壓、糖尿病病史，無其他特殊服藥史，住院后活動(dòng)量少，臥床時(shí)間長，皮下注射TPO 12 d 后，血小板上升至78 ×109/L，突然出現(xiàn)右下肢水腫，B 超顯示右下肢髂靜脈、股靜脈、脛前靜脈血栓形成)，其是否為TPO 不良反應(yīng)，有待增加病例數(shù)進(jìn)一步證實(shí)。

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