反復(fù)發(fā)作貧血、血小板減少伴急性腎損傷

全軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會(huì)

病史摘要

現(xiàn)病史22歲女性患者,因“反復(fù)貧血、血小板(PLT)減少、血清肌酐(SCr)升高8年,再發(fā)加重2周”于2012-04-11入院。

患者于2004-07-01不潔飲食后出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差、乏力、嗜睡,尿量減少且呈醬油色,無(wú)腹痛腹瀉。7月8日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血紅蛋白(Hb)37 g/L、PLT 80×109/L,白蛋白(Alb)正常,尿素氮(BUN) 81.66 mmol/L,SCr 628 μmol/L,7月11日開(kāi)始行血液透析,潑尼松45 mg/d、輸注紅細(xì)胞和血漿治療,腎功能及PLT無(wú)改善,7月18日至7月22日發(fā)作癲癇4次,鎮(zhèn)靜治療后緩解,頭顱CT提示“額頂葉多發(fā)低密度灶”。7月24日來(lái)我院查Hb 69 g/L,PLT 50×109/L,Alb 32.1 g/L,BUN 18.23 mmol/L,SCr 317.3 μmol/L,乳酸脫氫酶(LDH)1 568 U/L,抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA) 1∶10,補(bǔ)體C3 0.665 g/L,紅細(xì)胞碎片>10枚/全片，診斷“溶血尿毒綜合征(HUS)”,連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、血漿置換2次(2 000 ml、1 600 ml)，并予甲潑尼龍0.5 g/d×3d沖擊治療,此后逐漸PLT升至正常,腎活檢病理示血栓性微血管病變(TMA)；出院后繼續(xù)潑尼松20 mg/d、降壓等治療,1月后自行停潑尼松,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行間斷血液透析治療(3次/周),尿量逐漸增多至1 000 ml/d,透前SCr降至180 μmol/L左右,Hb維持在70 g/L,PLT正常,因此，2005年2月停止透析。同年4月無(wú)明顯誘因再次水腫,伴胸悶、氣促、不能平臥,予利尿劑治療病情好轉(zhuǎn),此后未再發(fā)作,但未監(jiān)測(cè)腎功能及血常規(guī)。

2009年6月妊娠3月體檢發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)死胎,SCr 180 μmol/L,余不詳,中止妊娠后再未復(fù)查。2012年3月妊娠7月時(shí)出現(xiàn)雙下肢水腫,頭痛,血壓200/140 mmHg,蛋白尿陽(yáng)性(具體不詳),低蛋白血癥,SCr輕度升高,雖行降壓解痙治療但終無(wú)好轉(zhuǎn),3月22日在硬膜外麻醉下行“子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)”,術(shù)后發(fā)熱3d,最高達(dá)38°C,對(duì)癥治療后體溫正常,SCr不降(197 μmol/L),3月27日無(wú)明顯誘因癲癇發(fā)作,經(jīng)甘露醇等治療后好轉(zhuǎn)。查Hb及PLT進(jìn)行性減低(PLT最低至34×109/L),SCr進(jìn)行性升高(最高達(dá)831.8 μmol/L),尿量約1 000～2 000 ml/d,4月11日轉(zhuǎn)住我科。

本次發(fā)病,患者血壓最高達(dá)200/140 mmHg,服降壓藥控制于140～160/90～100 mmHg,病程中無(wú)皮疹、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍及光過(guò)敏,無(wú)口干、眼干,精神、飲食、睡眠及體力尚好,體重?zé)o明顯變化。

既往史、個(gè)人史、家族史：無(wú)特殊。

體格檢查體溫36.8℃,血壓120/78 mmHg,心率80 次/min,全身淺表淋巴結(jié)未及腫大,雙下肺呼吸音清,未聞及干、濕啰音,心律齊,心音有力,心尖區(qū)可聞及Ⅱ級(jí)收縮期雜音。腹軟,全腹無(wú)壓痛、反跳痛,肝脾肋下未觸及,腹部移動(dòng)性濁音陰性,臍下2 cm見(jiàn)一條長(zhǎng)約8 cm縱行手術(shù)瘢痕,雙下肢無(wú)水腫,右股靜脈導(dǎo)管在位,敷料干燥。

第一次住院檢查(2004-07-24～2004-08-06)

免疫抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(A-dsDNA)、抗腎小球基膜(GBM)抗體、抗腎小管基膜(TBM)抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)及血抗體譜陰性,AECA 1∶10，補(bǔ)體C3 0.665 g/L,C4 0.117 g/L,紅細(xì)胞碎片>10枚/全片?？沽字贵w陰性,抗血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS13)抗體 30.7 Au/ml,ADAMTS13活性 697.8 ng/ml。

頭顱CT 未見(jiàn)明顯異常。

腎活檢

光鏡：腎小球毛細(xì)血管袢缺血、皺縮狀,數(shù)個(gè)小球袢腔幾近閉鎖，囊腔相對(duì)擴(kuò)大。尚開(kāi)放的數(shù)處袢腔內(nèi)見(jiàn)紅細(xì)胞碎片及浸潤(rùn)單個(gè)核及中性粒細(xì)胞(2～5個(gè)/球),節(jié)段袢內(nèi)皮下區(qū)域增寬(圖1A)。PASM-Masson：節(jié)段外周袢分層。腎小管-間質(zhì)急性病變中度,彌漫性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落,上皮細(xì)胞扁平、再生,小管上皮細(xì)胞濁腫,少數(shù)小空泡變性,管腔內(nèi)見(jiàn)蛋白管型及少量紅細(xì)胞；間質(zhì)纖維化+,散在細(xì)胞浸潤(rùn)。間質(zhì)動(dòng)脈內(nèi)皮腫脹,內(nèi)膜水腫、增厚，致管腔狹窄,多處栓塞,見(jiàn)紅細(xì)胞碎片(圖1B)。

免疫熒光：IgG+、C3+,呈顆粒狀彌漫分布于血管袢,IgA、IgM、C4、C1q陰性。

第2次住院檢查 (2012-04-11～2012-05-01)

尿液尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)10 萬(wàn)/ml(多形型),尿蛋白定量1.23 g/24h,N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 80.7 U/(g·Cr),視黃醇結(jié)合蛋白(RBP) 6.5 mg/L,溶菌酶 10.8 mg/L。

血液Hb 81 g/L,白細(xì)胞(WBC) 18.2×109/L,PLT 39×109/L,Alb 41.7 g/L,球蛋白(Glo) 27.9 g/L,BUN 13.5 mmol/L、SCr 357 μmol/L,尿酸(UA) 238 μmol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶15 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶57 U/L,電解質(zhì)正常,二氧化碳結(jié)合力19.1 mmol/L,膽固醇 7.25 mmol/L,三酰甘油 4.52 mmol/L,隨機(jī)血糖 6.40 mmol/L,糖化血紅蛋白4.5%。

免疫抗磷脂抗體IgM 61.1 MPL-U/ml,余陰性,直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性。ANA、A-dsDNA及ENA多肽譜抗體、抗GBM抗體、ANCA譜、出血熱抗體、抗C1q抗體、狼瘡抗凝物均陰性。補(bǔ)體C3 1.00 g/L,C4 0.162 g/L,IgG 11.1 g/L,IgA 1.67 g/L,IgM 1.12 g/L,IgE 225.0 IU/ml,類風(fēng)濕因子<20 IU/ml,抗“O”78.4 IU/ml。CD3 506 個(gè)/μl,CD4 261 個(gè)/μl,CD8 214 個(gè)/μl,CD20 156 個(gè)/μl,Treg 13 個(gè)/μl。ADAMTS13抗體 28.5 Au/ml,ADAMTS13活性833.3 ng/ml。

內(nèi)皮功能血管性血友病因子(vWF)92.80%,血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)1227.51 ng/ml,凝血酶調(diào)節(jié)蛋白活性8.57 ng/ml,E選擇素 120.23 ng/ml,循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果12 個(gè)/μl。補(bǔ)體H因子411.2 μg/ml，C3腎炎因子陰性、抗補(bǔ)體H因子抗體陰性。紅細(xì)胞碎片>10枚/全片。

其他頭顱MRI平掃：未見(jiàn)異常。雙腎B超：左106 mm×44 mm×53 mm,右102 mm×50 mm×51 mm。

腎活檢

光鏡：28個(gè)腎小球中12個(gè)球性廢棄(42.9%),1個(gè)節(jié)段硬化(3.6%),余正切腎小球體積增大,毛細(xì)血管袢開(kāi)放欠佳、皺縮,節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì),節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬,節(jié)段外周袢與囊壁黏連,囊壁增厚(圖1C)。PASM-Masson：外周袢分層。腎小管-間質(zhì)急性病變明顯,數(shù)處灶性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落,小空泡變性,灶性小管萎縮、基膜增厚,非萎縮小管肥大、管腔擴(kuò)張,管腔內(nèi)較多蛋白管型,偏振光下具折光的草酸鈣結(jié)晶,間質(zhì)灶性纖維化,散在單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。動(dòng)脈節(jié)段透明變性,內(nèi)皮下疏松,致管腔狹窄,個(gè)別動(dòng)脈蔥皮樣改變(圖1D)。

免疫熒光：陰性。

診療分析青年女性,病情反復(fù),先后于不潔飲食、二次妊娠發(fā)病,兩次均表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累——腎臟、血液及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腎臟突出表現(xiàn)為急性腎功能不全,尿檢示少量鏡下血尿、中等量蛋白尿,腎活檢示TMA樣病變；血液系統(tǒng)表現(xiàn)為貧血、PLT減少,伴網(wǎng)織紅細(xì)胞、LDH升高、外周紅細(xì)胞碎片升高,Coombs試驗(yàn)陰性,提示微血管病性溶血；中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為癲癇反復(fù)發(fā)作；均伴一過(guò)性發(fā)熱,兩次發(fā)病情況對(duì)比見(jiàn)表1。依據(jù)上述特點(diǎn),臨床需與如下疾病鑒別。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 青少年女性,腎臟、血液及中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)受累,第一次發(fā)病伴補(bǔ)體C3偏低,臨床需排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能,但患者ANA、ds-DNA、ENA多肽譜均陰性,且腎活檢病理主要提示TMA病變,不伴明顯增生性病變及免疫復(fù)合物沉積,因此臨床不考慮此病。

溶血尿毒綜合征 患者臨床表現(xiàn)為微血管病溶血、腎臟病理TMA病變,發(fā)病前無(wú)明顯腹瀉、腹痛、便血等大腸桿菌感染征象,不支持典型HUS。第一次發(fā)病腎臟病理?yè)p害重,以血管病變?yōu)橹?同時(shí)伴惡性高血壓,補(bǔ)體C3偏低,病情呈復(fù)發(fā)性,臨床需除外非典型HUS,但患者的血清H因子正常、抗H因子抗體陰性,且抗ADAMTS13抗體陽(yáng)性,與之不符。

血栓性血小板減少性紫癜 患者表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、PLT減少,伴腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,發(fā)熱,即典型Moschcowitz 五聯(lián)征,臨床診斷TTP成立?；颊邇纱伟l(fā)病查抗ADAMTS13抗體均陽(yáng)性,治療緩解后抗體轉(zhuǎn)陰,支持獲得性TTP。

表1 患者兩次發(fā)病的情況對(duì)比

抗磷脂抗體綜合征 本患者病程中宮內(nèi)死胎1次,第二次發(fā)病及隨訪查抗磷脂抗體-IgM高滴度陽(yáng)性,腎活檢提示血管微血栓形成,依據(jù)1999年抗磷脂抗體綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床抗磷脂抗體綜合征成立。

診療經(jīng)過(guò)本次入院后靜脈滴注甲潑尼龍40 mg/d、靜脈輸注血漿360 ml、丙種球蛋白30g，間斷CRRT治療3d后PLT即升至正常,約1月后尿量增多、腎功能開(kāi)始恢復(fù),出院1月后復(fù)查SCr降至127.30 μmol/L,抗磷脂抗體IgM滴度(94.8 MPL-U/ml)較前升高,抗ADAMTS13抗體轉(zhuǎn)陰。

最后診斷(1)血栓性微血管病(TMA)；(2)獲得性TTP；(3)急性腎損傷3期；(4)抗磷脂抗體綜合征。

討 論

TTP診斷TTP是血栓性微血管病的一種亞型,最早于1924年由Moschcowitz報(bào)道,典型的臨床特征為微血管病性溶血性貧血、PLT減少,神經(jīng)系統(tǒng)受累,發(fā)熱和腎功能不全通常稱為Moschcowitz五聯(lián)征[1-3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)神經(jīng)系統(tǒng)異常63%,腎臟異常59%,發(fā)熱24%。根據(jù)其病因、發(fā)病機(jī)制等不同,TTP可分為先天性及獲得性兩大類[4],后者可進(jìn)一步分為為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類,其中特發(fā)性占33%～57%,繼發(fā)性占 43%～66%,常繼發(fā)于自身免疫性疾病、感染、藥物、惡性腫瘤、妊娠和造血干細(xì)胞移植等[2,5，6 ]。該病進(jìn)展急驟,呈高度異質(zhì)性,臨床無(wú)特異指標(biāo)或金指標(biāo),易延誤診斷。診斷主要依賴典型的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。目前常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[7]:(1)主要標(biāo)準(zhǔn)：溶血性貧血伴紅細(xì)胞碎片陽(yáng)性,PLT減少(<100×109/L)；(2)次要標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱,特征性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,腎臟損害。若有兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)加上任何一條次要標(biāo)準(zhǔn),即可診斷。本例患者兩次發(fā)病均表現(xiàn)為典型“五聯(lián)征”,臨床診斷TTP成立。

該患者兩次發(fā)病臨床表現(xiàn)類似,但腎臟病理仍存在差異。第二次發(fā)病腎活檢病理腎小球及血管以慢性化病變?yōu)橹?腎功能不全考慮主要與藥物等因素所致的腎小管-間質(zhì)急性損傷有關(guān)。第一次發(fā)病于不潔飲食后,腎功能恢復(fù)緩慢,腎活檢病理血管病變重,為典型TMA病變,臨床更符合HUS。HUS與TTP同屬TMA,但研究認(rèn)為兩者發(fā)病機(jī)制不同,然亦有學(xué)者認(rèn)為兩者屬同一疾病。

ADAMTS13活性及抗ADAMTS13抗體檢測(cè)的意義目前多數(shù)研究認(rèn)為,TTP的發(fā)生與ADAMTS13缺陷相關(guān)[4，6，8]。ADAMTS13是裂解vWF多聚體的金屬蛋白酶,由肝臟合成，存在于正常血漿中。生理情況下,ADAMTS13在血液剪切力作用下切割vWFA2區(qū)842酪氨酸-843蛋氨酸間的肽鍵,將vWF多聚體裂解為大小不等的小分子。當(dāng)ADAMTS13活性降低無(wú)法切割超大分子vWF因子時(shí),vWF則網(wǎng)羅血漿中的PLT而導(dǎo)致微血管內(nèi)富含血小板血栓形成[8]。先天性TTP患者多因ADAMTS13基因突變導(dǎo)致酶活性缺失,而獲得性ADAMTS13活性缺失主要因消耗過(guò)多或存在針對(duì)ADAMTS13的抗體或抑制物。

該患者兩次發(fā)病ADAMTS13活性正常低值、抗ADAMTS13抗體陽(yáng)性,緩解期ADAMTS13活性正常、抗ADAMTS13抗體轉(zhuǎn)陰,無(wú)家族史,因此臨床考慮獲得性TTP。

ADAMTS13活性下降并非TTP特異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),亦可見(jiàn)于肝硬化、尿毒癥、慢性代謝性疾病、腫瘤等。此外,Peyvandi等[9]分析了100例TTP患者血漿ADAMTS13活性,48例嚴(yán)重缺乏(即ADAMTS13活性<10%),28例正常,87%嚴(yán)重缺乏者檢出中和抗ADAMTS13抗體。由此可見(jiàn)TTP部分患者ADAMTS13活性亦可正常。另有研究發(fā)現(xiàn),并非所有ADAMTS13缺乏者均發(fā)病,部分患者在妊娠期、感染時(shí)發(fā)病,可見(jiàn)ADAMTS13缺陷參與了TTP的發(fā)病過(guò)程,但并非引起TTP的決定因素。

TTP的復(fù)發(fā)及預(yù)后TTP易復(fù)發(fā),ADAMTS13活性及抗ADAMTS13抗體與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系則備受研究者關(guān)注。據(jù)報(bào)道,ADAMTS13活性<5%的患者,TTP復(fù)發(fā)率30%～69%,ADAMTS13活性>5%者的復(fù)發(fā)率則約9%[10,11]。Hovinga等[12]對(duì)376例患者隨訪十年發(fā)現(xiàn),ADAMTS13活性<10%組復(fù)發(fā)率為34%、活性>10%組則僅4%(P<0.001),但兩組生存率相當(dāng),分別為78%、68%(P=0.11)。此外,George[13]對(duì)382例TTP患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),ADAMTS13缺乏者復(fù)發(fā)率約40%,且多在第一年內(nèi)復(fù)發(fā),多數(shù)患者僅復(fù)發(fā)1次。由此可見(jiàn),ADAMTS13活性缺乏者TTP更易復(fù)發(fā)。

Coppo等[10]對(duì)ADAMTS13缺乏的TTP患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),抗ADAMTS13抗體陰性者達(dá)完全緩解的時(shí)間為7d,所需血漿量為235 ml/kg,而抗ADAMTS13抗體陽(yáng)性者達(dá)完全緩解的時(shí)間為23d(P=0.001),平均血漿用量為718 ml/kg(P=0.02),且復(fù)發(fā)的例數(shù)高于前者(P=0.07)。由此可見(jiàn),相較于抗ADAMTS13抗體陰性的TTP患者,抗ADAMTS13抗體陽(yáng)性者PLT及血漿ADAMTS13活性恢復(fù)所需時(shí)間長(zhǎng)、治療血漿量大,且復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。Hovinga等[12]對(duì)376例TTP患者隨訪觀察發(fā)現(xiàn)抗ADAMTS13抗體高滴度陽(yáng)性者生存率更低(P=0.05)。此外,Tsai等[14]研究認(rèn)為,抗ADAMTS13抗體高滴度陽(yáng)性者臨床癥狀重、治療易抵抗,死亡率亦高,預(yù)后差,因此學(xué)者提出抗ADAMTS13抗體陽(yáng)性者后續(xù)應(yīng)予免疫抑制劑維持治療,以防復(fù)發(fā)。但 Vesely等[15]、B?hm等[16]研究則未能得出此結(jié)論。

TTP復(fù)發(fā)因素還包括年齡、感染、妊娠、免疫狀態(tài)等。Jin等[17]研究發(fā)現(xiàn),TTP復(fù)發(fā)率與年齡呈負(fù)相關(guān),年輕患者(年齡<40歲)復(fù)發(fā)比例顯著高于年老者,前者復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素,是ADAMTS13活性下降,而后者復(fù)發(fā)主要與感染、免疫及凝血狀態(tài)相關(guān),其與ADAMTS13活性的相關(guān)性減弱。

該患者少年起病,緩解期ADAMTS13活性正常、抗ADAMTS13抗體轉(zhuǎn)陰,持續(xù)緩解8年后疾病復(fù)發(fā),考慮主要與妊娠誘發(fā)相關(guān)。

TTP與抗磷脂抗體綜合征特發(fā)性抗磷脂抗體綜合征可并發(fā)TTP。2005年在悉尼舉行的國(guó)際磷脂會(huì)議對(duì)抗磷脂抗體綜合征進(jìn)行了重新分類,并提出一新的亞型——微血管病性抗磷脂抗體綜合征,TTP、HUS、溶血、肝酶升高和血小板減少(HELLP)綜合征合并抗磷脂抗體陽(yáng)性(排除感染、藥物等誘因)者均應(yīng)警惕此類型抗磷脂抗體綜合征可能[18],以上均屬于災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征。2008年Austin等[19]報(bào)道,在52例抗磷脂抗體綜合征患者中,23%ADAMTS13活性下降,49%抗ADAMTS13抗體陽(yáng)性,26例確診為T(mén)TP的患者,狼瘡抗凝物均陰性,僅1例抗磷脂抗體監(jiān)測(cè)弱陽(yáng)性。

本患者病程中宮內(nèi)死胎1次,多次查抗磷脂抗體-IgM高滴度陽(yáng)性,腎活檢提示血管微血栓形成,依據(jù)1999年抗磷脂抗體綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[20],抗磷脂抗體綜合征診斷成立,依據(jù)2005年分類標(biāo)準(zhǔn),考慮屬微血管病性抗磷脂抗體綜合征。

Cerveny和Sawitzke[21]將災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征與TTP進(jìn)行系統(tǒng)性比較,并提出災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征平均發(fā)病年齡約33歲,磷脂抗體亞型以IgG為主,狼瘡抗凝物多陽(yáng)性,多不伴發(fā)熱,大小血管受累,PLT減少多不明顯,中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變相對(duì)持續(xù),臨床極少?gòu)?fù)發(fā)。而本患者發(fā)病年齡早,并且反復(fù),PLT板下降明顯,兩次發(fā)病均伴發(fā)熱及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、頭顱影像學(xué)檢查未見(jiàn)異常,多次查抗磷脂抗體均為IgM陽(yáng)性、IgG亞型持續(xù)陰性,因此，需隨訪觀察抗磷脂抗體滴度及亞型變化。

小結(jié)：TMA起病急,病程進(jìn)展迅速,有致命的風(fēng)險(xiǎn),臨床醫(yī)師應(yīng)依據(jù)臨床表現(xiàn)快速做出診斷,盡量排查潛在病因,并盡早治療。獲得性TTP病因繁雜,應(yīng)盡量明確病因。TTP容易復(fù)發(fā),避免誘發(fā)因素是維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

(張麗華 李世軍 劉志紅 整理)

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