局部枸櫞酸聯(lián)合小劑量低分子肝素抗凝在連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用

張凱悅 徐 斌 吳叢業(yè) 劉志紅 季大璽 龔德華

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)不僅適用于急性腎功能不全,也越來(lái)越多地用于救治重癥胰腺炎、腹腔感染、高熱等重癥患者?？鼓潜ＷCCRRT順利進(jìn)行的基本條件之一,也是CRRT的難題,如使用肝素或低分子肝素(LMWH)進(jìn)行全身抗凝時(shí),抗凝效果與劑量關(guān)系密切,加大劑量的同時(shí)則增加了出血風(fēng)險(xiǎn),且不適于活動(dòng)性出血患者；局部枸櫞酸抗凝通過(guò)體外局部螯合鈣離子影響離子鈣濃度,不影響患者自身凝血功能,但不適于組織供氧不足和肝功能衰竭患者,易出現(xiàn)濾器管路凝血,更換管路及濾器則增加治療費(fèi)用。本文通過(guò)單中心、隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究比較局部枸櫞酸、LMWH、局部枸櫞酸聯(lián)合小劑量(常規(guī)劑量的一半)LMWH三種抗凝方法在連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)中的療效及安全性,為臨床提供依據(jù)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2010年11月至2011年9月期間入住南京軍區(qū)南京總醫(yī)院需行CVVH(≥30h)、無(wú)抗凝禁忌的重癥監(jiān)護(hù)患者(年齡18～70歲)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有活動(dòng)性出血或明顯出血傾向,無(wú)法進(jìn)行全身抗凝；(2)凝血指標(biāo)異常:異于正常凝血酶原時(shí)間(PT)的50%,凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.8,血小板(PLT)<50×109/L；(3)入組前12h內(nèi)曾給予抗凝治療,或長(zhǎng)期服用各種抗凝藥；(4)LMWH過(guò)敏；(5)嚴(yán)重肝臟疾病者。入選患者均簽署知情同意書(shū)。

CVVH治療方案血管通路:頸內(nèi)靜脈或股靜脈中心靜脈留置雙腔導(dǎo)管。CRRT機(jī)型為Baxter Accura、Fresenius。血濾器型號(hào):AV600s(Fresenius,聚砜膜,膜面積1.4m2)。血流速度180 ml/min；采用枸櫞酸置換液和碳酸氫鹽置換液(均為南京軍區(qū)南京總醫(yī)院自制配方),CVVH采用前稀釋模式,置換液量4 000 ml/h；A組及C組采用枸櫞酸置換液,B組采用碳酸氫鹽置換液(成分詳見(jiàn)表1)。三組以含肝素6 250 U/L的生理鹽水預(yù)沖管路及濾器,并浸泡10～15 min,治療開(kāi)始時(shí)排除預(yù)沖液。A組100 ml/h生理鹽水沖洗管道及濾器,B、C組每2h 100 ml生理鹽水沖洗管道及濾器。治療前或更換濾器時(shí),均在予LMWH首量15 min后開(kāi)始治療。

抗凝方案A組采用局部枸櫞酸抗凝,置換液中枸櫞酸鈉濃度6.8 mmol/L,碳酸氫鈉濃度17.8 mmol/L,同時(shí)外周補(bǔ)充葡萄糖酸鈣；B組采用LMWH抗凝,LMWH首量40 IU/kg,追加劑量4 IU/(kg·h)；C組采用局部枸櫞酸聯(lián)合小劑量LMWH抗凝,枸櫞酸濃度及葡萄糖酸鈣補(bǔ)充同A組(表1)。

表1 置換液成分及中低分子肝素抗凝劑量

觀察指標(biāo)

觀察時(shí)間 CVVH開(kāi)始至終止或結(jié)束治療后3d；結(jié)束治療3d后再次行CRRT者,不納入觀察階段。終止:更換抗凝方式；患者死亡或出院。治療結(jié)束:患者病情好轉(zhuǎn)或其他原因停止CVVH治療。

抗凝有效性觀察 記錄血濾器凝血嚴(yán)重或跨膜壓(TMP)過(guò)高的更換時(shí)間。Ⅲ級(jí)以及靜脈壓或TMP過(guò)高(TMP較基礎(chǔ)值升高2倍以上)導(dǎo)致機(jī)器頻繁報(bào)警,視為濾器完成壽命,予以更換(表2)。

表2 凝血分級(jí)

主要觀察終點(diǎn)為濾器使用壽命,每例患者濾器壽命取平均時(shí)間。當(dāng)濾器僅為1個(gè),取該濾器壽命；當(dāng)濾器≥2個(gè),取完成壽命濾器。次要觀察終點(diǎn)為觀察血紅蛋白(Hb)、PLT、凝血指標(biāo)、治療前后血?dú)獾淖兓俺鲅陌l(fā)生情況(新發(fā)活動(dòng)性出血,Hb下降>30%,PLT下降>30%)。

抗凝方案的調(diào)整當(dāng)出現(xiàn)濾器使用壽命不能滿足要求(<8h)；凝血功能明顯異常、出血等需調(diào)整方案者和經(jīng)管床醫(yī)生要求更換方案時(shí),調(diào)整抗凝方式或更換組別。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料以百分比表示；組間比較使用單因素ANOVA分析。發(fā)生率的比較使用卡方檢驗(yàn)；濾器使用壽命用kaplan-meier分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

基本資料共入組57例患者,其中A及C組中各有2例未完成觀察,余53例納入分析,其中男性36例(67.9%),女性17例(32.1%),A組15例、B和C組各19例；三組患者在年齡、性別、體重、急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ)方面比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)治療前Hb、PLT、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及血pH、碳酸氫根濃度及標(biāo)準(zhǔn)堿剩余比較等亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4)。

抗凝劑量及濾器壽命情況三組濾器使用壽命分別是(21.22±13.49)h,(25.1±23.97)h,(40.35±30.88)h(P<0.01),A組與C組比較P=0.04,B組與C組比較P=0.0177；A組與B組比較P=0.785；Kaplan-Meier分析如圖1所示。

表3 各組患者一般情況

表4 各組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

圖1 三組濾器使用壽命的kaplan-meier分析

抗凝方式變更治療過(guò)程中8例患者因抗凝效果不佳更改抗凝方式,其中A組和B組各3例改為C組即枸櫞酸聯(lián)合小劑量LMWH抗凝(P>0.05,A組vsB組、B組vsC組,P>0.05；A組vsC組P<0.05),C組2例(10.5%)增加LMWH劑量；7例因血?dú)夥治鼋Y(jié)果異常(代謝性酸中毒)更改抗凝方式(分別為A組3例、C組4例),均停用枸櫞酸抗凝(P>0.05),改為碳酸氫鹽置換液。因出血原因更改抗凝方式者4例,均為B組患者(P<0.05)(表5)。

不良反應(yīng)研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)為出血及麻木感(血中離子鈣降低)(表6)。治療中未觀察到代謝性堿中毒、枸櫞酸酸中毒等不良反應(yīng)。三組中出血的發(fā)生率間無(wú)明顯差異。

表6 各組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率

預(yù)后三組患者中放棄或死亡的比例分別為6例(40%)、5例(26.3%)、7例(36.8%)(P>0.05)。三組患者CVVH的治療時(shí)間、住院天數(shù)、ICU時(shí)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

討 論

在急性腎損傷、重癥急性胰腺炎、膿毒血癥等疾病的治療中,CRRT可以糾正電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、維持機(jī)體容量平衡和清除致病物質(zhì)(如Cr、細(xì)胞因子等)[1,2],因此CRRT越來(lái)越多的被應(yīng)用。為了維持CRRT體外循環(huán)治療,常采用普通肝素或LMWH抗凝,普通肝素在體內(nèi)外均有抗凝作用,影響多個(gè)凝血環(huán)節(jié),主要與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合,增強(qiáng)AT-Ⅲ對(duì)活化的多種凝血因子(如Ⅱa、Ⅸa等)的抑制作用,最終抑制凝血酶,抑制血小板的聚集和釋放；LMWH是普通肝素經(jīng)過(guò)化學(xué)分離方法制備的一種短鏈制劑,主要作用于抗Xa,抗凝血酶作用較弱。若抗凝藥量增加發(fā)生不良反應(yīng)(如出血)的概率增加,若抗凝不充分則導(dǎo)致管路和濾器反復(fù)凝血,清除有害物質(zhì)(如尿素氮、肌酐等)有效性降低,同時(shí)增加治療費(fèi)用,不利于疾病恢復(fù)[3,4]。高危出血傾向或出血的患者,肝素或LMWH不再能適用于臨床需求,而無(wú)肝素治療則難以保證治療順利進(jìn)行,隨之枸櫞酸被用于腎臟替代治療的抗凝。

枸櫞酸的抗凝主要通過(guò)絡(luò)合濾器血液中離子鈣,使離子鈣減少,阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶,抑制凝血以抗凝,同時(shí)在外周靜脈血中補(bǔ)充足夠的離子鈣,利于體內(nèi)凝血機(jī)制恢復(fù),這樣既能達(dá)到體外循環(huán)抗凝,而無(wú)全身抗凝作用。枸櫞酸根在肝臟內(nèi)參與三羧酸循環(huán)被代謝為碳酸氫根,不會(huì)有遺留效應(yīng)。此外,與普通肝素相比,生物相容性好,避免肝素引起的血白細(xì)胞、血小板下降,抑制黏附分子表達(dá)[5]。局部枸櫞酸抗凝的難點(diǎn)在于枸櫞酸根濃度過(guò)低,則抗凝效果差,枸櫞酸根濃度過(guò)高,可能超過(guò)機(jī)體代謝速度,引起體內(nèi)枸櫞酸根潴留。

枸櫞酸與LMWH抗凝的機(jī)制不同,理論上兩者結(jié)合能達(dá)到更高效的抗凝而不良反應(yīng)無(wú)疊加。Morgera等[6]研究中,局部枸櫞酸抗凝能夠達(dá)到良好的抗凝效果,濾器壽命中位數(shù)為61.5h；Hetzel等[7]的多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示枸櫞酸組聯(lián)合肝素組與肝素組的每天的肝素總量分別為5 428±602 IU、13 174±7 440 IU,濾器使用壽命分別為(37.5±23)h、(26.1±19)h；Kutsogiannis等[8]研究中枸櫞酸組的濾器使用壽命的中位數(shù)為124.5h,肝素組肝素首量為50 U/kg,使PTT維持在45～65s,濾器使用壽命中位數(shù)為38.3h；Bagshaw等[9]研究中枸櫞酸組(維持離子鈣<0.3mmol/L)與肝素組(維持APTT 60～80s)濾器使用時(shí)間中位數(shù)分別為70h和40h；本研究結(jié)果顯示A、B、C組的濾器使用壽命分別是(21.22±13.49)h,(25.1±23.97)h,(40.35±30.88)h,A組、C組枸櫞酸濃度為6.8 mmol/L,B、C組LMWH首量分別為(2 771.79±160.39)U、(1 434±103.57)U,C組的濾器壽命時(shí)間明顯長(zhǎng)于A、B組(P<0.05),A組與B組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中提示局部枸櫞酸聯(lián)合小劑量LMWH抗凝,在減少LMWH劑量的同時(shí)仍能達(dá)到較好的抗凝效果。

本研究中局部枸櫞酸聯(lián)合小劑量LMWH抗凝在有效延長(zhǎng)濾器使用壽命的同時(shí)未增加不良反應(yīng)的發(fā)生(出血、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、低鈣血癥、代謝性堿中毒等)。本研究B組的出血率10.4%與既往研究(14.5%[7]和11.4%[10])相近；患者治療期間Hb、PLT減少,三組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；枸櫞酸組有3例出現(xiàn)PLT的下降可能與患者的自身疾病嚴(yán)重程度有關(guān),B組中有1例在停用LMWH后PLT逐漸恢復(fù),考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥,但未調(diào)整治療方案的患者不能明確其原因。此外,本研究A組與B組間生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這與Oudemans-van等[11]的多中心研究相似；但Hetzel等[7]的單中心研究則提出枸櫞酸組患者生存率較高。

枸櫞酸抗凝已經(jīng)被越來(lái)越多的應(yīng)用于CRRT治療中,尤其是高危出血患者；由于枸櫞酸鈉在肝臟代謝為水和二氧化碳,腎臟和肌肉中代謝為碳酸氫根,一旦肝臟功能衰竭、有氧代謝極差時(shí),會(huì)引起代謝并發(fā)癥。有研究認(rèn)為4%的枸櫞酸鈉即為高滲、高鈉溶液,能導(dǎo)致低鈣血癥、高鈉血癥和代謝性堿中毒[12]。一項(xiàng)研究中枸櫞酸以18～22 mmol/h用于肝臟功能衰竭的患者抗凝時(shí),機(jī)體酸堿仍正常,血清離子鈣無(wú)異常[13]。本研究中采用20%的枸櫞酸鈉(27.8 mmol/h)輸入,僅A組中1例(6.7%)患者出現(xiàn)口唇、手指麻木感,與枸櫞酸引起的低鈣血癥有關(guān),由于本研究未檢測(cè)離子鈣,不能準(zhǔn)確判定低鈣血癥的發(fā)生率。本研究中A組和C組因出現(xiàn)血?dú)鈖H和堿剩余下降,考慮患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、氧分壓低不利于枸櫞酸代謝，將枸櫞酸置換液改為碳酸氫鈉置換液,Nowak等[14]研究中枸櫞酸以29.44 mmol/h的輸入速度用于肝臟功能異?；颊邥r(shí),出現(xiàn)枸櫞酸酸中毒；本研究采用的櫞酸置換液中鈉濃度包括枸櫞酸鈉中鈉的量,避免了高鈉血癥及堿中毒的出現(xiàn)。同時(shí)在不同置換液流量下都固定進(jìn)入體內(nèi)枸櫞酸速度,補(bǔ)鈣速度亦可根據(jù)計(jì)算得出,這樣可避免枸櫞酸輸入過(guò)多或鈣補(bǔ)充不足[15]。綜上所述,枸櫞酸置換液不適用于嚴(yán)重低鈣血癥、高乳酸血癥、嚴(yán)重肝臟衰竭及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(尤其是瓣膜置換術(shù)后)的患者,但非絕對(duì)禁忌證。

本研究三組中濾器壽命使用時(shí)間與以往研究存在差異,主要考慮以下原因,首先采用的治療模式及劑量不同,如本研究中為CVVH前稀釋模式,4 L/h,而在Hetzel等[7]的研究中采用CVVHDF模式,治療劑量為2～3 L/h；治療血流量的差異性,本研究A、C組血流量為180 ml/min,有些的研究中血流量?jī)H125 ml/min[6,8],由于血流量低,枸櫞酸濃度不同,使枸櫞酸與鈣離子充分結(jié)合,利于抗凝；本研究選擇無(wú)抗凝禁忌的患者,與一些枸櫞酸用于高危出血患者的研究比較,濾器使用壽命時(shí)間較短。

本研究旨在為臨床提供有效安全的抗凝方案,但本研究有一定不足。其一,本研究為單中心隨機(jī)對(duì)照研究,樣本量不足；其二,監(jiān)測(cè)指標(biāo)不足:枸櫞酸抗凝中未檢測(cè)濾器血液的離子鈣；LMWH治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性,以便治療個(gè)體化安全性；監(jiān)測(cè)治療中激活全血凝血時(shí)間的變化；其三,患者超濾不一致,短時(shí)間大量脫水容易導(dǎo)致濾器使用壽命縮短；其四,入組患者疾病種類(lèi)不統(tǒng)一。

綜上所述,與單用枸櫞酸或LMWH抗凝相比,枸櫞酸聯(lián)合小劑量LMWH抗凝行CRRT能顯著延長(zhǎng)濾器使用壽命,而出血相關(guān)不良反應(yīng)并無(wú)明顯增加。對(duì)于無(wú)抗凝禁忌的危重癥患者而言,枸櫞酸聯(lián)合小劑量LMWH是一種安全有效的CRRT抗凝方案。

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