華氏巨球蛋白血癥相關(guān)的輕鏈沉積病

陳 浩 曾彩虹 劉志紅

病例摘要

病史46歲男性患者，因“乏力、貧血、血清肌酐(SCr)升高7月余”于2011-12-28入院。

患者于2011年4月無誘因出現(xiàn)乏力、視物模糊、鼻腔黏膜出血，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血紅蛋白(Hb)79 g/L，骨髓穿刺漿細(xì)胞比例1%，予“甲鈷銨”等治療后癥狀無改善。2011年6月底測血壓120/70 mmHg，Hb 88 g/L，SCr 190 μmol/L，尿常規(guī)陰性，血κ輕鏈2 960 mg/L，λ輕鏈223 mg/L，IgG 7.82 g/L，IgA 0.152 g/L，IgM 53.5 g/L，骨髓穿刺提示“骨髓增生Ⅲ級，成熟紅細(xì)胞大小不等，部分細(xì)胞緡錢狀排列，漿細(xì)胞比例15%”，免疫分型見異常淋系表型，克隆異常成熟性B細(xì)胞(R3)占40.98%，診斷“華氏巨球蛋白血癥(Waldenstr?m macroglobulinemia，WM)”，7月1日和29日分別予R-COP方案(利妥昔單抗600 mg/d1，環(huán)磷酰胺800 mg/d2、600 mg/d3，長春瑞濱40 mg/d2，潑尼松 100 mg/d2-6)化療。第二次化療前復(fù)查IgM 52.2 g/L，SCr 429 μmol/L，Hb 84 g/L，血κ輕鏈2 640 mg/L，λ輕鏈180 mg/L。2011-08-24 SCr升高至634 μmol/L，血鉀6.9 mmol/L，間斷血液透析治療，8月29日予美羅華600 mg治療。9月27日再行R-COP方案化療(利妥昔單抗600 mg/d1，環(huán)磷酰胺200 mg/d1-7，長春地辛4 mg/d1，潑尼松60 mg/d1-10)。9月30日復(fù)查SCr 286 μmol/L，血κ輕鏈2 480 mg/L，λ輕鏈201 mg/L。11月29日復(fù)查IgM下降明顯，遂停止化療。12月中旬復(fù)查SCr 416 μmol/L，同時出現(xiàn)胸悶、不能平臥，血壓升高至160/90 mmHg左右，收住我院。病程中，患者多次在輸注利妥昔單抗后出現(xiàn)發(fā)熱，對癥治療后好轉(zhuǎn)。精神尚可，食欲、睡眠正常，體重較前下降5 kg，大便正常，無皮疹、皮膚淤斑、關(guān)節(jié)痛及骨痛。

既往史：10年前發(fā)現(xiàn)乙肝“小三陽”。個人史及家族史無特殊。

體格檢查體溫 36.8℃，脈搏88 次/min，呼吸20次/min，血壓155/93 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 22.7 kg/m2，心肺陰性，腹平軟，無壓痛，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液 蛋白定量 0.47 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)1.0 萬/ml；α2巨球蛋白(α2-MG) 和C3正常，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP) 43 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，NAG 18.2 U/(g·Cr)[正常值≤16.5 U/(g·Cr)]，尿滲量680 mOsm/(kg·H2O)，尿液氨基酸及葡萄糖定量陰性。尿酸化功能正常，κ輕鏈558 mg/L，λ輕鏈6.41 mg/L，κ/λ比值87.05，尿本周蛋白陰性。

血常規(guī) Hb 77 g/L，紅細(xì)胞壓積0.262 L/L，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(MCH) 27.7 pg，平均血紅蛋白濃度(MCHC) 294 g/L，WBC 6.5×109/L，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(N/L) 68/24，PLT 326×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞 0.9%，嗜酸性細(xì)胞 2%。

血生化 白蛋白37.8 g/L，球蛋白33.1 g/L，尿素氮22.5 mmol/L，SCr 576.4 μmol/L，尿酸444 μmol/L，血清胱抑素C 4.95 mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶13 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶12 U/L，總膽固醇4.11 mmol/L，三酰甘油0.69 mmol/L，電解質(zhì)正常，鈣2.31 mmol/L，磷1.93 mmol/L。

免疫學(xué) 補體C3 1.08 g/L，C4 0.22 g/L，IgG 3.52 g/L，IgA 0.254 g/L，IgM 27.1 g/L，IgE<20 IU/ml，鏈球菌溶血素“O”和類風(fēng)濕因子正常，外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+658個/μl，CD8+436個/μl，CD20+33個/μl，Treg 17個/ul。血κ輕鏈1 633 mg/L，血λ輕鏈16.15 mg/L，κ/λ 101.1；免疫固定電泳見κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，β2-微球蛋白 9.32 mg/L，血沉>140 mm/h。

輔助檢查

影像學(xué)檢查 胸片未見異常。頭顱平片：額、枕骨多個小囊狀低密度影。骨盆平片未見明顯X線異常。心臟超聲：左房增大，左室壁增厚，肺動脈高壓伴中度三尖瓣關(guān)閉不全，輕度二尖瓣、主動脈瓣關(guān)閉不全，心包少量積液。消化系統(tǒng)及門靜脈超聲：膽囊結(jié)石，膽囊息肉，腹水，肝、胰脾及門靜脈聲像圖未見異常。

心電圖 竇性心律，ST-T段改變：(ST：V5、V6↓0.05 mV，T：V4-V6偏低，雙向)。

骨髓檢查 骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)：骨髓增生活躍，粒系占43.5%，紅系占18%，粒：紅=2.42∶1；粒系和紅系增生活躍，各階段細(xì)胞比例及形態(tài)大致正常；成熟紅細(xì)胞易見緡錢狀排列，著色尚可。淋巴樣漿細(xì)胞占2.5%，該類細(xì)胞胞體中等或稍小，圓或類圓，胞質(zhì)量少或中等，色藍或淡藍，有泡沫感，有核旁淡染區(qū)，核類似成熟小淋巴細(xì)胞細(xì)胞核，圓或類圓，染色質(zhì)較致密，核仁未見。支持WM診斷。

骨髓活檢：增生活躍伴局灶性淋巴漿細(xì)胞增生，免疫組化示CD20++，Vs38c++，MPO++，CD68+，CD3散+，CD34散+，Ki67<5%+。結(jié)合臨床與免疫組化標(biāo)記符合WM。

腎活檢病理

光鏡 腎小管-間質(zhì)病變重于腎小球病變。腎小管-間質(zhì)慢性病變重度，彌漫腎小管萎縮，腎小管基膜顯著增厚，節(jié)段基膜扭曲明顯，數(shù)處增厚的腎小管基膜PAS強陽性(圖1A)，偶見腎小管上皮細(xì)胞從小管基膜剝脫，管腔內(nèi)較多蛋白管型。腎間質(zhì)彌漫增寬、纖維化++，但亦見較多單個核細(xì)胞，尤其嗜酸性細(xì)胞浸潤，少量漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞分布，數(shù)處小灶性聚集，非萎縮腎小管見少量小管炎。8個腎小球，毛細(xì)血管袢開放欠佳，系膜區(qū)輕度增寬，囊壁增厚、分層(圖1B)。PASM-Masson：部分腎小管基膜外側(cè)嗜銀性減弱或不嗜銀(圖1C)。多處小動脈及小葉間動脈內(nèi)膜、中膜增厚分層，有的內(nèi)膜從中膜剝脫。剛果紅染色：陰性。

免疫熒光及組織化學(xué) 腎小球8個，IgG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。腎組織輕鏈染色：腎小球、腎小管基膜及血管壁κ輕鏈陽性，λ輕鏈均陰性(圖1D)。腎間質(zhì)細(xì)胞免疫組化染色：CD4 172/mm2；CD8 252/mm2；CD68 572/mm2；CD138為0。

電鏡 觀察1個腎小球。腎小球毛細(xì)血管袢開放，基膜厚度310～600 nm，基膜內(nèi)側(cè)緣較多泥沙樣中～高電子密度致密物沉積。腎小球系膜區(qū)增寬，基膜樣物質(zhì)增多，系膜細(xì)胞增生，系膜區(qū)見少量不規(guī)則顆粒狀中～高電子密度的致密物沉積，基膜膜上未見電子致密物。腎小球足細(xì)胞足突節(jié)段融合(約10%～20%)。腎小球囊壁及小管基膜外側(cè)緣亦見節(jié)段分布的上述泥沙樣電子致密物沉積(圖1E)。

小結(jié)：符合WM相關(guān)的κ型輕鏈沉積病(light chain deposition disease，LCDD)伴急性間質(zhì)性腎炎。

圖1 A：數(shù)處增厚的腎小管基膜PAS強陽性(↑)(PAS，×400)；B：腎小球系膜區(qū)輕度增寬，毛細(xì)血管袢開放欠佳，略顯皺縮，囊壁增厚、分層(PAS，×200)；C：腎小管基膜外側(cè)嗜銀性減弱(↑)(PASM-Masson，×400)；D：免疫熒光κ輕鏈染色++，沉積于腎小管基膜及血管壁(IF，×200)；E：腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)側(cè)緣(E1)及腎小管基膜外側(cè)緣(E2)泥沙樣中～高電子密度致密物沉積(↑)(EM)

討 論

該患者臨床特點如下：(1)中年男性，病史7月余，疾病主要累及血液系統(tǒng)和腎臟；(2)血液系統(tǒng)：中度貧血、出血傾向，血IgM明顯升高，有κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，血、尿κ輕鏈升高，骨髓病理學(xué)檢查提示增生活躍伴局灶性淋巴漿細(xì)胞增生；(3)腎臟損害：起病時即發(fā)現(xiàn)腎功能不全，但雙腎體積正常，尿檢陰性，治療過程中SCr波動明顯。結(jié)合臨床及實驗室檢查診斷WM，慢性腎功能不全(急性加重)。

患者腎組織病理腎小管-間質(zhì)慢性病變重度，腎小球病變較輕，免疫熒光染色免疫球蛋白及補體均陰性。仔細(xì)分析患者組織學(xué)及免疫熒光染色有以下特點：光鏡下腎小管基膜增厚非常明顯，PAS染色強陽性，節(jié)段PASM-Masson染色不嗜銀或嗜銀性減弱，疑及提示有異常物質(zhì)沉積，但免疫球蛋白和補體均陰性，說明沉積物并非免疫復(fù)合物。進一步的行腎組織輕鏈染色，見腎小球毛細(xì)血管袢、腎小管基膜、血管壁κ 輕鏈染色陽性，電鏡觀察則在腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)側(cè)緣、包囊壁、腎小管基膜外側(cè)緣、血管壁見泥沙樣電子致密物沉積。因此，病理診斷為κ型LCDD(非結(jié)節(jié)型)。此外該患者光鏡下亦見間質(zhì)大量單個核細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞浸潤、腎小管炎，提示腎小管-間質(zhì)在慢性病變的基礎(chǔ)上存在急性間質(zhì)性腎炎，這可能存在過敏因素。因此該患者最終病理診斷為κ型LCDD伴急性間質(zhì)性腎炎。

LCDD的鑒別診斷及病因?qū)ふ襆CDD屬于單克隆免疫球蛋白沉積性疾病，是由于異常漿細(xì)胞產(chǎn)生過多異常輕鏈在全身組織器官沉積引起。腎活檢診斷LCDD后應(yīng)進行相應(yīng)的鑒別診斷，并積極尋找病因。該患者光鏡下無LCDD典型的病理改變(腎小球結(jié)節(jié)樣病變)[1]，而腎小管-間質(zhì)病變突出，此時需與慢性間質(zhì)性腎炎進行鑒別。無論腎小球病變?nèi)绾危琇CDD患者均存在腎小管病變，表現(xiàn)為廣泛腎小管基膜扭曲、增厚，典型者可類似飄帶、呈雙層多染性，無或少細(xì)胞增生的間質(zhì)纖維化。而慢性間質(zhì)性腎炎亦有間質(zhì)纖維化伴單個核細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、基膜增厚、上皮細(xì)胞扁平等表現(xiàn)。兩者在光鏡下鑒別較為困難，此時需要借助輕鏈染色。該患者腎臟病理表現(xiàn)為慢性腎小管間質(zhì)病變，其萎縮增厚的腎小管基膜PAS染色強陽性，基膜類似飄帶，嗜銀性減弱或不嗜銀，經(jīng)輕鏈染色κ輕鏈陽性最終證實為LCDD。

LCDD還需與重鏈沉積病(heavy chain deposition disease,HCDD)進行鑒別，LCDD光鏡和電鏡下改變與HCDD相似，無法進行鑒別，必要依賴免疫病理。前者免疫球蛋白和補體均陰性，只有單一輕鏈染色陽性，而后者只有單一免疫球蛋白重鏈陽性，多數(shù)為IgG，而補體和輕鏈染色陰性。此外LCDD還可與HCDD同時存在，即輕鏈重鏈沉積病(light-heavy chain deposition disease,LHCDD)，結(jié)合該患者IgG染色陰性，因此HCDD及LHCDD診斷不成立。

LCDD確診后還必須繼續(xù)尋找病因。文獻報道3%～5% LCDD繼發(fā)于骨髓瘤，約1/3的患者在隨訪過程中出現(xiàn)骨髓瘤[2，3]。該患者骨髓穿刺和活檢病理學(xué)檢查不符合骨髓瘤之診斷，提示增生活躍伴局灶性淋巴漿細(xì)胞增生，結(jié)合臨床存在中度貧血、出血傾向，血免疫球蛋白IgM明顯升高，有κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓穿刺免疫組化標(biāo)記符合WM。WM通常進展緩慢，臨床表現(xiàn)類似慢性淋巴細(xì)胞白血病和惰性淋巴瘤，隨著病程進展，少數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨土龌虬籽?。近年國?nèi)外均有WM轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤及白血病等的報道[4,5]，但未見轉(zhuǎn)化為MM的報道。該患者將來是否會進展為多發(fā)性骨髓瘤，還需進一步隨訪觀察。

LCDD也是由于異常漿細(xì)胞產(chǎn)生過多異常輕鏈在全身組織器官沉積引起，該患者的腎臟損害即LCDD與WM關(guān)系如何？首先回顧分析WM相關(guān)腎損害的特點。

WM腎損害的臨床病理特點WM是一種少見疾病，年發(fā)病率為3/106，僅占所有血液系統(tǒng)腫瘤的1%～2%[6]，有關(guān)WM腎損害的臨床、病理及發(fā)病機制的研究更少，多為個案報道。半數(shù)以上WM患者腎損害臨床表現(xiàn)為非選擇性蛋白尿，多數(shù)<2 g/24h，但也有腎病范圍蛋白尿的個案報道[7]，無或少量鏡下血尿，可在尿液或血液中檢測出游離輕鏈；多數(shù)血壓輕度升高，一般無腎功能損害，部分可因高黏血癥等導(dǎo)致急性腎小管壞死而出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損害。

WM腎損害的病理表現(xiàn)多樣，常見腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下及袢腔內(nèi)大量無定形的PAS陽性物質(zhì)沉積，甚至導(dǎo)致毛細(xì)血管袢腔堵塞。文獻報道袢內(nèi)栓子多為IgM[8]，我們曾觀察到典型的MN患者腎活檢組織學(xué)改變可見腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)PAS陽性的栓子，此外還可見沿腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下分布的PAS陽性物沉積(圖2)。另有學(xué)者認(rèn)為部分WM患者腎組織毛細(xì)血管袢內(nèi)栓子可能為冷球蛋白。一組86例冷球蛋白血癥的報道中，21例Ⅰ型冷球蛋白血癥中有7例合并WM，22例Ⅱ型冷球蛋白血癥中有8例合并WM，提示這兩種疾病及其形態(tài)學(xué)之間存在密切聯(lián)系[9]。WM腎淀粉樣變性的發(fā)生率亦較高，臨床多表現(xiàn)為腎病綜合征和進展性腎功能不全。Bridoux等[10]曾報道了1例WM腎損害表現(xiàn)為Fanconi綜合征，光鏡下近端腎小管上皮細(xì)胞受損、萎縮，免疫熒光近端腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)輕鏈染色陽性，電鏡下見近端腎小管細(xì)胞內(nèi)圓形胞飲小體。此外尚見WM腎損害表現(xiàn)為急性腎小管壞死[11]、微小病變[12]、Goodpasture綜合征[13]的個案報道。

圖2 華氏巨球蛋白血癥

WM相關(guān)LCDD的文獻報道甚少。該患者起病即同時存在血液系統(tǒng)和腎臟損害，經(jīng)骨髓檢查確診為WM，后行腎活檢確診為LCDD。兩者同為B淋巴細(xì)胞系單克隆增生性疾病。推測可能為B淋巴細(xì)胞系異常增生產(chǎn)生大量IgM，同時也產(chǎn)生異常輕鏈在腎組織沉積。因此我們認(rèn)為該患者LCDD與WM相關(guān)，尚無法證實WM直接導(dǎo)致LCDD，這在國內(nèi)尚屬首次報道。

小結(jié)：本例患者的臨床及病理表現(xiàn)均與經(jīng)典的LCDD不盡相同，如機械套用一些所謂典型表現(xiàn)，易停留于間質(zhì)性腎炎的診斷。通過光鏡下腎小管基膜細(xì)微的組織形態(tài)學(xué)改變，結(jié)合免疫病理及電鏡最終明確診斷為κ型LCDD(非結(jié)節(jié)型)伴急性間質(zhì)性腎炎。該患者的診斷過程提示我們輕鏈染色及電鏡在單克隆免疫球蛋白腎臟沉積性疾病的診斷中具有重要意義。

1 陳惠萍,曾彩虹,尹 廣.漿細(xì)胞病的腎損害——輕鏈沉積病.腎臟病與透析腎移植雜志,1997,6(5):486-490.

2 Iványi B.Frequency of light chain deposition nephropathy relative to renal amyloidosis and Bence Jones cast nephropathy in a necropsy study of patients with myeloma.Arch Pathol Lab Med,1990,114(9):986-987.

3 Herrera GA,Joseph L,Gu X,et al.Renal pathologic spectrum in an autopsy series of patients with plasma cell dyscrasia.Arch Pathol Lab Med,2004,128(8):875-879.

4 高睿哲,陳 莉,許小平,等.原發(fā)性巨球蛋白血癥轉(zhuǎn)化為急性淋巴細(xì)胞白血病一例.中華內(nèi)科雜志,2004,43(11),870.

5 王 嘉,鄧 琦,李玉明.原發(fā)性巨球蛋白血癥轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤一例.中華血液學(xué)雜志,2006,27(8),572.

6 Vijay A,Gertz MA.Waldenstr?m macroglobulinemia.Blood,2007,109(12):5096-5103.

7 Castro H,Valenzuela R,Ruiz P,et al.Nephrotic syndrome and kidney failure due to immunocomplex-mediated renal damage in a patient with Waldenstr?m’s Macroglobulinemia:a case report.Cases J,2008,1(1):333.

8 Harada Y,Ido N,Okada T,et al.Nephrotic syndrome caused by protein thrombi in glomerulocapillary lumen in Waldenstr?m’s macroglobulinaemia.Br J Haematol,2000,110(4),880-883.

9 Brouet JC,Clauvel JP,Danon F,et al.Biologic and clinical significance of cryoglobulins:A report of 86 cases.Am J Med,1974,57(4):775-788.

10 Bridoux F,Sirac C,Hugue V,et al.Fanconi’s syndrome induced by a monoclonal Vkappa3 light chain in Waldenstrom’s macroglobulinemia.Am J Kidney Dis,2008,45(4):749-757.

11 Wong PN,Mak SK,Lo KY,et al.Acute tubular necrosis in a patient with Waldenstr?m’s macroglobulimemia and hyperviscosity syndrome.Neprol Dial Transplant,2000,15(10):1684-1687.

12 Hory B,Saunier F,Wolff R,et al.Waldenstr?m’s macroglobulimemia nephrotic syndrome with minimal change lesion.Nephron,1987,45(1):68-70.

13 Meyrier A,Simon P,Mignon F,et al.Rapidly progressive(‘crescentic’) glomerunephritis and monoclonal gammapathies.Nephron,1984,38(3):156-162.