定量化評(píng)價(jià)中藥對(duì)帕金森病睡眠障礙療效的研究＊

吳春嵐 潘衛(wèi)東 李國(guó)研 劉 云 孫 燕 郭 伸

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（上海200021）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一中常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常等。近年來(lái)，隨著對(duì)PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀研究的逐步深入，PD相關(guān)的睡眠障礙日益受到各界關(guān)注，但仍缺乏有效治療措施。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)PD睡眠障礙療效評(píng)價(jià)多采用PD睡眠量表（PDSS量表）[1]但是該量表采用問(wèn)卷形式，受評(píng)價(jià)者主觀判斷和經(jīng)驗(yàn)以及患者理解、表述等人為因素影響較大。本研究通過(guò)便攜式加速度記錄儀對(duì)患者睡眠療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，并與PDSS量表評(píng)價(jià)結(jié)果比較，判斷使用加速度記錄儀定量化評(píng)價(jià)PD睡眠療效的敏感性與特異性，對(duì)客觀定量化評(píng)價(jià)帕金森病睡眠障礙進(jìn)行嘗試性研究。

臨床資料 76例早中期PD患者來(lái)自2009年12月～2011年4月間上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院患者。按照1∶1原則隨機(jī)分組，其中治療組37例，對(duì)照組39例，除7例脫落（治療組3例，對(duì)照組4例）外，其余病例均進(jìn)入療效結(jié)果分析。兩組患者在性別、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度、藥物使用劑量和加速度記錄儀初始評(píng)價(jià)參數(shù)方面比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組治療前一般情況比較（±s）

表1 治療組與對(duì)照組治療前一般情況比較（±s）

項(xiàng)目 治療組（n＝34例）對(duì)照組（n＝35例）男/女 （20/14） （20/15）52.2±16.1 57.8±14.3年齡（歲） 68.88±8.13 66.91±7.09病程（年） 2.37±1.61 2.54±1.14 Hoehn ＆ Yahr分級(jí) 1.87±0.48 1.79±0.46 PD統(tǒng)一量表（UPDRS） 32.06±9.51 35.19±9.73左旋多巴劑量（mg/d） 266.18±236.36 265.71±184.62睡眠效率（SE） 67.6±4.1 66.7±5.4入睡延遲（SL） 48.0±10.2 45.0±10.4最低5h活動(dòng)量（L5）

納入標(biāo)準(zhǔn) 符合①原發(fā)性帕金森病[2]及其睡眠障礙診斷[3]；②修訂 Hoehn ＆ Yahr評(píng)級(jí)I－III級(jí)[4]；③年齡55～80歲；④未曾服用鎮(zhèn)靜安眠藥物（包括：西藥、中成藥及中草藥）。

排除或剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②有嚴(yán)重的心、肝、腎內(nèi)分泌和代謝障礙疾患、造血系統(tǒng)疾患、惡性腫瘤等；③認(rèn)知損害、癡呆等，或伴有嚴(yán)重精神疾患，無(wú)法描述癥狀者；④近3個(gè)月內(nèi)或入組后曾服用鎮(zhèn)靜安眠藥物（包括：西藥、中成藥及中草藥）或參加其它臨床試驗(yàn)者；⑤曾服用多巴胺受體激動(dòng)劑患者。

治療方法 入選病例均參照國(guó)際“帕金森病治療指南”[5]給予除多巴胺受體激動(dòng)劑以外的PD西藥開(kāi)放性治療，對(duì)照組僅使用西藥開(kāi)放治療，治療組在此基礎(chǔ)上加服安神止顫方（酸棗仁、夜交藤各30g，白芍、郁金、景天三七各15g，天麻、鉤藤、姜黃、石菖蒲各10g，遠(yuǎn)志、甘草各6g），連續(xù)服用6周。

療效標(biāo)準(zhǔn) 帕金森病睡眠量表（PDSS）：帕金森病睡眠量表（PDSS）主要針對(duì)PD患者總體睡眠質(zhì)量、失眠、睡眠中斷、運(yùn)動(dòng)癥狀、惡夢(mèng)、幻覺(jué)等15個(gè)問(wèn)題，分別涉及該病的發(fā)生率、臨床特點(diǎn)及相關(guān)影響因素，較為全面地評(píng)價(jià)PD患者所特有的睡眠障礙，其重復(fù)性良好，有較強(qiáng)的可信度和靈敏性[6]。所有患者在服藥前以及服藥6周后由相同醫(yī)生進(jìn)行評(píng)價(jià)。

加速度記錄儀睡眠參數(shù)解析[7，8]：采用手表型、內(nèi)鑲嵌有微型電腦的記錄儀（Ruputer Pro，Seiko Instruments，Chiba，Japan）的運(yùn)動(dòng)監(jiān)視器 ECOLOG（ECOlogical neurobehavior LOGger）量化記錄身體活動(dòng)。該設(shè)備的商品化制品為Actigraph Mini－Motionlogger（Ambulatory Monitors Inc.，Ardsley，NY），已經(jīng)被頻繁應(yīng)用于研究身體運(yùn)動(dòng)[2－4，7]；在本研究中，設(shè)定應(yīng)用記錄儀的ZCM模式第13型Mini－Motionlogger[信號(hào)濾過(guò)范圍2～3Hz，敏感閾值（sensitive threshold）：高；獲得率（gain）：低]。根據(jù) AMI Mini－Motionlogger的設(shè)計(jì)13模式能夠過(guò)濾其他頻率范圍活動(dòng)，而主要記錄2～3Hz內(nèi)的活動(dòng)?；颊咴诜幥?周以及服藥6周后在非利手側(cè)連續(xù)佩戴加速度記錄儀1周。數(shù)據(jù)最后通過(guò)特定的連接軟件輸入電腦進(jìn)行解析。

①睡眠效率 （sleep efficiency，SE）[7，8]利 用 Action－W，Version2（Ambulatory monitors Inc.，Ardsley，NY）軟件檢測(cè)患者入睡狀態(tài)下的活動(dòng)閾值，依據(jù)身體活動(dòng)量粗略計(jì)算患者入睡時(shí)間，并計(jì)算夜間睡眠狀態(tài)下的時(shí)間占熄燈后臥床時(shí)間的百分比（睡眠時(shí)間/臥床時(shí)間×100%）；②入睡延遲時(shí)間（sleep latency，SL）[7，8]與 計(jì) 算 SE 方法 相 同，利 用 Action－W，Version2（Ambulatory monitors Inc.，Ardsley，NY）軟件檢測(cè)患者從熄燈到入睡狀態(tài)所需要時(shí)間（分鐘/夜）；③最低5h活動(dòng)量（the least active 5－h(huán)，L5）[7，8]計(jì)算患者1d中每小時(shí)的平均活動(dòng)量，取其中活動(dòng)量最小的5h作為最低5h活動(dòng)量。

相關(guān)性研究：將患者治療前后PDSS總評(píng)分的改善率（公式1）分別與睡眠延遲時(shí)間、睡眠效率以及最低5h活動(dòng)量的改善率（公式1）進(jìn)行相關(guān)性分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，所有統(tǒng)計(jì)值均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05即其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各次訪視的計(jì)量資料將采用±SE進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，治療前后差異變化采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行，PDSS與加速度記錄儀解析參數(shù)改善率之間的相關(guān)性比較采用Spearman相關(guān)分析。

治療前后PD睡眠量表（PDSS）變化情況 見(jiàn)表2。

表2 治療前后PDSS評(píng)分比較±s）

表2 治療前后PDSS評(píng)分比較±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組比較，▲P＜0.05

治療組 對(duì)照組項(xiàng)目6.14±1.62 6.17±1.22 PDSS－2 7.79±1.77 8.53±1.42△▲ 7.46±1.51 7.51±1.04 PDSS－3 5.97±1.60 6.97±1.51△▲ 6.01±1.40 6.26±1.22 PDSS－4 8.00±1.92 9.09±1.11△ 7.87±2.19 8.06±1.43 PDSS－5 7.62±2.16 8.56±1.38△ 7.83±1.85 8.16±1.15 PDSS－6 9.09±1.48 9.62±0.49△▲ 9.25±1.23 9.09±1.01 PDSS－7 9.85±0.44 9.94±0.34 9.88±0.47 9.89±0.68 PDSS－8 7.79±1.92 8.03±1.73 8.14±1.61 8.40±1.24 PDSS－9 9.85±0.61 9.94±0.34 9.84±0.66 9.86±0.60 PDSS－10 8.91±1.40 9.68±0.64△▲ 9.01±1.17 8.54±1.24△PDSS－11 8.27±1.52 8.97±1.06△ 8.23±0.81 8.71±0.99 PDSS－12 8.97±1.42 9.39±1.04△ 9.04±0.78 9.01±0.74 PDSS－13 7.47±2.48 8.32±1.59△▲ 7.09±2.31 7.43±1.63 PDSS－14 7.41±2.13 8.26±1.60△▲ 7.39±1.80 7.63±0.91 PDSS－15 7.32±2.07 8.00±1.63△▲ 7.00±1.94 6.60±0.85△總評(píng)分120.68±10.77 130.32±8.24△▲治療前 治療后PDSS－1 5.97±1.88 7.06±1.39△▲治療前 治療后121.34±7.79 121.71±5.34

6周治療后，治療組除 PDSS－7、PDSS－8、PDSS－9項(xiàng)外，其余各項(xiàng)評(píng)分及PDSS總分均較前有明顯改善（P＜0.05），與對(duì)照組比較，其中部分評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；而對(duì)照組PDSS－10及PDSS－15項(xiàng)則較前惡化（P＜0.05），與對(duì)照組比較，其中部分評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），（見(jiàn)表2）。

治療前后加速度記錄儀參數(shù)解析 見(jiàn)表3。

表3 治療前后加速度記錄儀參數(shù)比較

6周治療后，SE、SL和L5均較前有明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），與對(duì)照組比較，各項(xiàng)均具有顯著差異（P＜0.05），（見(jiàn)表3）。

PDSS總評(píng)分與加速度記錄儀睡眠參數(shù)的相關(guān)性治療后PDSS總分的改善率與解析加速度記錄儀所得的參數(shù)SE、SL以及L5的改善率具有較高的相關(guān)性（圖2），相關(guān)系數(shù)r分別為：0.696，0.728以及0.793（P＜0.05）。

圖1 治療組患者的PDSS改善率與加速度記錄儀所得參數(shù)的改善率的相關(guān)性

討 論 研究表明，在PD患病早期就可能存在睡眠障礙問(wèn)題，其發(fā)生率高達(dá)67%～98%[9]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)于PD疾病的治療，仍以補(bǔ)充外源性多巴胺為主。有學(xué)者報(bào)道[10－12]：多巴胺能替代藥物和多巴胺受體激動(dòng)劑可通過(guò)對(duì)黑質(zhì)紋狀體區(qū)多巴胺通路的作用，影響患者睡眠覺(jué)醒周期，且隨著病程和藥物使用劑量的增長(zhǎng)，使用種類的增多，睡眠障礙日趨嚴(yán)重。如多巴胺受體激動(dòng)劑的使用易誘發(fā)PD患者白天嗜睡、睡眠發(fā)作等現(xiàn)象；大劑量使用多巴胺能藥物會(huì)引發(fā)睡眠破裂，延長(zhǎng)睡眠潛伏期等睡眠障礙表現(xiàn)。中醫(yī)藥在PD治療中雖然處于非主導(dǎo)地位，但是近年來(lái)臨床及中藥藥理研究均證實(shí)其確實(shí)存在起作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[13～15]，在帕金森病治療中能起到延緩疾病進(jìn)程，改善帕金森病癥狀，減少并發(fā)癥，減少美多巴藥物劑量等減毒增效的作用。此外，潘衛(wèi)東等結(jié)合加速度記錄儀評(píng)價(jià)觀察中藥改善帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀，尤其是PD睡眠障礙療效顯著[8，16]。在此基礎(chǔ)上，本研究根據(jù)中醫(yī)“辨證論治”理論，以“滋補(bǔ)肝腎，熄風(fēng)平顫，安神定志”為治則，運(yùn)用加速度記錄儀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥對(duì)于帕金森病睡眠障礙的療效。

PDSS量表結(jié)果顯示，治療組對(duì)PD睡眠障礙的總體療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)結(jié)合各單項(xiàng)改善情況進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：夜間總體睡眠質(zhì)量 （PDSS－1）、入睡時(shí)間 （PDSS－2）、睡眠維持時(shí)間 （PDSS－3）、精神狀 況（PDSS－6）、夜 間運(yùn)動(dòng)癥狀 （PDSS－10）、震 顫 （PDSS 13）、醒后精神恢復(fù)狀況（PDSS－14）及白天過(guò)度嗜睡（PDSS－15）等改善情況亦明顯優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)安神止顫方不僅在整體睡眠質(zhì)量，包括：入睡困難，睡眠維持、夜間精神狀況和肢體運(yùn)動(dòng)癥狀方面療效顯著，同時(shí)可在一定程度上有助患者精神恢復(fù)，改善白天嗜睡癥狀，從整體上改善患者睡眠障礙癥狀，體現(xiàn)中醫(yī)治療本病的優(yōu)勢(shì)。

結(jié)合加速度記錄儀睡眠參數(shù)分析，我們發(fā)現(xiàn)安神止顫方能顯著提高睡眠效率，縮短入睡延遲時(shí)間，減少最低5h活動(dòng)量，其對(duì)睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果基本與PDSS評(píng)分相一致，且治療后PDSS總分的改善率與睡眠效率（SE）、睡眠延遲時(shí)間（SL）以及最低5h活動(dòng)量（L5）的改善率均存在較高的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)r分別為：0.696，0.728以及0.793）。首先，SE與SL能夠反映患者總體睡眠質(zhì)量和入睡延遲時(shí)間，與PDSS量表中的睡眠質(zhì)量 （PDSS－1）、入睡時(shí)間 （PDSS－2）、睡眠維持時(shí)間 （PDSS－3）等項(xiàng)目臨床意義相同，且兩者間存在較高的相關(guān)性，可用于替代PDSS量表中相關(guān)項(xiàng)的評(píng)價(jià)。其次，L5能夠反映患者夜間活動(dòng)量情況，與睡眠量表中運(yùn)動(dòng)癥狀與震顫相關(guān)項(xiàng)及PDSS總分意義相近，且與PDSS總分之間存在較高相關(guān)性。因此，我們考慮是否可結(jié)合加速度記錄儀所得睡眠參數(shù)來(lái)補(bǔ)充PDSS量表對(duì)PD睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估的不足，提高帕金森病睡眠障礙評(píng)價(jià)的客觀性。

加速度記錄儀通過(guò)客觀性數(shù)值對(duì)患者睡眠情況進(jìn)行定量化描述，其在睡眠質(zhì)量客觀評(píng)價(jià)方面具有較高的可信性，可以避免PDSS量表評(píng)價(jià)睡眠狀況時(shí)主觀因素干擾，使評(píng)價(jià)結(jié)果更為客觀，體現(xiàn)加速度記錄儀睡眠參數(shù)在PD睡眠障礙評(píng)價(jià)方法上的優(yōu)勢(shì)，因此加速度記錄儀睡眠參數(shù)可作為適用于臨床的睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)的新方法，補(bǔ)充目前對(duì)睡眠障礙評(píng)價(jià)時(shí)常用量表客觀性不足的缺陷。

與客觀評(píng)價(jià)睡眠障礙的多導(dǎo)睡眠儀相比，因其類似手表形式便于佩戴在患者非利手側(cè)，對(duì)患者日常生活無(wú)明顯影響，故而不會(huì)人為加重睡眠障礙，便于使用。其次，該儀表記錄時(shí)間根據(jù)需要，可連續(xù)記錄一周以上，取每日參數(shù)均值，較客觀真實(shí)地記錄患者一定時(shí)期內(nèi)的總體睡眠情況。

然而，使用加速度記錄儀對(duì)PD睡眠障礙進(jìn)行評(píng)價(jià)仍有其不足之處。因加速度記錄儀是通過(guò)記錄運(yùn)動(dòng)狀態(tài)來(lái)評(píng)價(jià)睡眠狀況，而并非直接通過(guò)腦部電生理活動(dòng)對(duì)睡眠狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)，所以患者身體異?；顒?dòng)會(huì)對(duì)睡眠質(zhì)量的評(píng)價(jià)產(chǎn)生干擾，且不能反映睡眠中的快速眼動(dòng)期、慢波睡眠期等具體睡眠參數(shù)。一部分PD患者存在肢體不自主震顫，會(huì)對(duì)通過(guò)身體活動(dòng)判斷睡眠狀況的數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。如何通過(guò)一定手段去除運(yùn)動(dòng)干擾因素，以提高其對(duì)睡眠障礙評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確度，值得進(jìn)一步深入研究。

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