綜合超濾技術(shù)用于心臟瓣膜手術(shù)中腎功能保護(hù)的臨床觀察1）

楊新衛(wèi)，郭林靜，李志英，任梅惠，張 涌，付 昱

急性腎功能不全（ARF）是心臟手術(shù)后的一類嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生率為6%～19%。部分嚴(yán)重的ARF患者甚至需要血液透析支持，此類患者手術(shù)后30 d內(nèi)死亡率高達(dá)24%～70%。因此對(duì)造成ARF的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)，是減少此類并發(fā)癥發(fā)生以及逆轉(zhuǎn)不良結(jié)局的有效途徑。以往的研究發(fā)現(xiàn)，采用血液濃縮器祛除心臟手術(shù)體外循環(huán)（CPB）過程中患者體內(nèi)多余的水分，并能部分祛除手術(shù)過程中產(chǎn)生的炎性介質(zhì)。本研究通過在心臟瓣膜手術(shù)CPB期間使用血液濃縮器進(jìn)行常規(guī)超濾和平衡超濾技術(shù)，觀察圍術(shù)期患者腎功能血液學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，探討綜合超濾技術(shù)對(duì)于減輕腎功能損害的可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年4月—2010年4月在我院實(shí)施的心臟手術(shù)CPB患者40例，入選標(biāo)準(zhǔn)為35歲～55歲患者，接受首次、擇期瓣膜置換或成形手術(shù)，手術(shù)類型包括二尖瓣置換、主動(dòng)脈瓣膜置換或者同時(shí)實(shí)施二尖瓣、主動(dòng)脈瓣膜置換手術(shù)。術(shù)前腎功能指標(biāo)正常，不合并有糖尿病、高血壓等慢性疾患。獲得患者知情同意書后，將入選患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組20例。實(shí)驗(yàn)組在CPB開始阻斷升主動(dòng)脈、血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)后即開始使用血液濃縮器進(jìn)行常規(guī)超濾和平衡超濾，對(duì)照組不使用血液濃縮器進(jìn)行超濾。兩組其他麻醉及CPB方法完全相同。

1.2 麻醉和CPB方法 患者術(shù)前常規(guī)肌肉注射嗎啡10 mg，必要時(shí)口服咪達(dá)唑侖7.5 mg。入手術(shù)室后建立外周靜脈通路，橈動(dòng)脈穿刺行有創(chuàng)動(dòng)脈壓力監(jiān)測，頸內(nèi)靜脈穿刺監(jiān)測中心靜脈壓。所有患者均采用氣管插管靜吸復(fù)合麻醉。麻醉誘導(dǎo)采用依托咪酯0.3 mg/kg～0.4 mg/kg，芬太尼5 g/kg～10 g/kg，維庫溴銨0.1 mg/kg～0.2 mg/kg，咪達(dá)唑侖0.02 mg/kg～0.05 mg/kg。麻醉維持采用0.8～1.5最低肺泡有效濃度（MAC）異氟烷吸入、微量泵靜脈注入丙泊酚和間斷靜脈注射芬太尼復(fù)合哌庫溴銨維持麻醉。CPB預(yù)充采用琥珀酰明膠1 000mL，乳酸林格氏液500mL，甘露醇250 mL。CPB裝置包括Stockert體外循環(huán)機(jī)、西京成人膜式人工肺，國產(chǎn)寧波成人動(dòng)脈濾器。心肌保護(hù)采用4∶1含血停搏液灌注。實(shí)驗(yàn)組采用Dideco成人血液濃縮器進(jìn)行常規(guī)超濾和平衡超濾。兩組患者術(shù)中均采用淺低溫CPB管理，CPB灌注流量為2.2 L/（m2·min）～2.4 L/（m2·min），動(dòng)脈血壓控制在50 mm Hg～80 mm Hg。常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度、呼氣末CO2、動(dòng)脈壓力、中心靜脈壓、鼻咽溫度和直腸溫度，CPB中每間隔30 min～45 min進(jìn)行血凝（ACT）和血?dú)夥治鰴z測，記錄術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后尿量。

實(shí)驗(yàn)組在CPB開始阻斷升主動(dòng)脈灌注心肌停搏液后開始進(jìn)行超濾，平衡超濾首先采用琥珀酰明膠進(jìn)行液體補(bǔ)充，超過1 000 mL后改用勃脈力平衡液進(jìn)行替代。

1.3 樣本采集及監(jiān)測指標(biāo) 分別于CPB前（T1）、CPB 1 h（T2），CPB結(jié)束后5 min（T3）、2 h（T4）、12 h（T5）和24 h（T6）取血樣，采用全自動(dòng)生化儀檢測不同時(shí)間點(diǎn)血清尿素氮（BUN）和肌酐（SCr）濃度，計(jì)算術(shù)后24 h內(nèi)生肌酐清除率（CCr）；不同時(shí)間點(diǎn)采集尿液標(biāo)本，比色法測定n－乙酰－D氨基葡萄糖苷酶（NAG），ELISA法測定尿液中肌酐（UCr）濃度。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清白細(xì)胞介素－6（IL－6）和腫瘤壞死因子（TNF）濃度，并行血液稀釋度校正。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)軟件使用SPSS 13.0，連續(xù)性數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），計(jì)數(shù)資料以百分比表示。組間比較，正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測量的方差分析用于分析不同時(shí)間點(diǎn)血清樣本的變化。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料及圍術(shù)期資料比較 兩組患者一般資料與圍術(shù)期臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組未發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死及腦梗死，無圍術(shù)期死亡病例。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料及圍術(shù)期資料比較

2.2 腎功能指標(biāo) 術(shù)前兩組BUN、SCr以及尿NAG活性均處于正常范圍，CPB結(jié)束時(shí)有所升高，至術(shù)后2 h和12 h達(dá)到峰值，大部分患者于術(shù)后24 h基本恢復(fù)至術(shù)前水平。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行重復(fù)測量的方差分析，不同時(shí)間點(diǎn)和組別因素均對(duì)指標(biāo)有顯著影響（P＜0.01）；實(shí)驗(yàn)組血清BUN和SCr在T3、T4及T5時(shí)間點(diǎn)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；尿NAG活性在T4及T5時(shí)間點(diǎn)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。2例（10%）實(shí)驗(yàn)組患者和4例（20%）對(duì)照組患者術(shù)后24 h的CCr監(jiān)測低于50mL/min，屬于急性腎功能損傷，1例（5%）實(shí)驗(yàn)組和2例（10%）對(duì)照組患者術(shù)后需要血液透析支持，3例患者均在3 d后腎功能改善，順利撤除血液透析支持。詳見表2。

表2 不同時(shí)間點(diǎn)腎功能監(jiān)測指標(biāo)結(jié)果（±s）

表2 不同時(shí)間點(diǎn)腎功能監(jiān)測指標(biāo)結(jié)果（±s）

與對(duì)照組同一時(shí)間點(diǎn)比較，1）P＜0.05

T1 T2 T3 T4 T5 T6血清BUN（mmol/L） 實(shí)驗(yàn)組 10.07±2.57 9.06±2.32 11.07±2.83 15.10±3.86 16.62±3.94項(xiàng)目 組別12.08±3.09對(duì)照組 9.51±2.48 8.63±2.21 16.21±3.481） 20.24±2.801） 21.47±5.781） 11.54±2.95血清SCr（μmol/L） 實(shí)驗(yàn)組 81.56±19.53 73.40±17.58 89.72±21.49 122.34±29.30 146.81±35.16 96.28±23.27對(duì)照組 87.65±19.66 78.89±17.70 105.18±23.601） 149.01±33.431） 175.30±39.331） 116.73±29.301）尿 NAG活性（U/mmol） 實(shí)驗(yàn)組 2.01±0.61 1.81±0.55 4.29±5.87 25.16±10.75 19.51±11.61 9.91±10.75對(duì)照組 1.94±0.59 1.85±0.56 8.99±13.01 42.32±16.531） 29.68±14.111） 14.50±14.34

2.3 血液中炎性介質(zhì) IL－6和TNF－α檢測結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均在CPB結(jié)束后顯著上升，至術(shù)后2 h達(dá)到峰值，術(shù)后12 h后開始下降，術(shù)后24 h基本達(dá)到CPB開始階段水平。進(jìn)行重復(fù)測量的方差分析，不同時(shí)間點(diǎn)和組別因素均有顯著影響（P＜0.05）；同一時(shí)間點(diǎn)兩組比較顯示，實(shí)驗(yàn)組血液中炎性介質(zhì)濃度在T3、T4及T5時(shí)間點(diǎn)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 不同時(shí)間點(diǎn)血液中炎性介質(zhì)檢測結(jié)果（±s） pg/mL

表3 不同時(shí)間點(diǎn)血液中炎性介質(zhì)檢測結(jié)果（±s） pg/mL

與對(duì)照組同一時(shí)間點(diǎn)比較，1）P＜0.05

T1 T2 T3 T4 T5 T6血清IL－6 實(shí)驗(yàn)組 4.02±2.91 6.03±4.37 45.49±6.56 101.99±36.71 81.59±29.37 11.21±8.56項(xiàng)目 組別對(duì)照組 4.49±2.18 6.74±3.27 43.84±7.57 190.40±42.911） 155.22±34.501） 17.58±20.39血清 TNF－α 實(shí)驗(yàn)組 2.14±1.48 3.20±2.22 28.47±17.55 191.46±46.99 38.29±9.40 8.30±6.94對(duì)照組 2.46±1.21 3.73±1.86 41.25±17.851） 231.54±61.881） 52.42±13.161） 11.83±10.15

3 討 論

在心臟手術(shù)實(shí)施CPB后的并發(fā)癥中，以心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟、腎臟出血為多見。并發(fā)癥的發(fā)生嚴(yán)重影響患者術(shù)后的順利康復(fù)，并可能造成術(shù)后死亡率的上升。盡管各個(gè)臟器發(fā)生損傷的原因有所區(qū)別，但基本機(jī)制總是圍繞著缺血再灌注損傷；炎性細(xì)胞的過度活躍，包括白細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等；炎性介質(zhì)的釋放，包括氧自由基、一氧化氮、內(nèi)皮素、血小板活化因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、蛋白酶等，最終引起臨床上所見到的各類并發(fā)癥。

心臟手術(shù)體外循環(huán)后并發(fā)ARF主要是急性腎小管壞死，其病理變化是腎小管上皮細(xì)胞腫脹、變性或壞死，基底膜斷裂，管腔早期狹窄、后期擴(kuò)大，管型形成以至于管腔阻塞。其致病因素較復(fù)雜，主要是CPB期間的血液破壞、非搏動(dòng)性灌注、低流量、循環(huán)中兒茶酚胺的增加、各種栓子的產(chǎn)生等因素都對(duì)腎臟有損害作用[1]。手術(shù)后發(fā)生低心排綜合征，心臟修復(fù)材料如心內(nèi)補(bǔ)片過大、人工瓣膜過小、跨膜壓差大、機(jī)械瓣和生物瓣出現(xiàn)功能障礙及瓣周漏，這些因素也可以造成血液以渦流形式通過或受到大的剪切力而導(dǎo)致溶血，產(chǎn)生嚴(yán)重的溶血而致急性腎功能衰竭。Meldrum等[2]研究發(fā)現(xiàn)TNF－α在CPB后并發(fā)ARF起重要作用。再灌注期間，心臟和腎臟釋放TNF－α作用于腎臟使腎小球基底膜纖維蛋白沉積，細(xì)胞浸潤和血管收縮，更為不利的是TNF－α的釋放存在正反饋，導(dǎo)致腎臟細(xì)胞的凋亡和功能障礙。

在基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐中，學(xué)者們嘗試多種手段試圖減輕CPB所致的不良并發(fā)癥，改善患者的康復(fù)進(jìn)程[3－7]，包括對(duì)患者的基因類型進(jìn)行術(shù)前鑒別，查找易患因素[8]；使用內(nèi)毒素受體阻斷劑等保護(hù)性策略等[9－13]。其中，使用血液濃縮器進(jìn)行血液超濾可以濾出體內(nèi)多余的水分，在小兒心臟手術(shù)中廣泛采用[14]。超濾的使用有利于血流動(dòng)力學(xué)的維持，心臟、大腦、呼吸功能和凝血機(jī)制的穩(wěn)定。最近有離體研究檢測發(fā)現(xiàn)，超濾液中可以檢測到所有類型的炎性介質(zhì)，提示血液濃縮器可以濾除炎性介質(zhì)，但是血液濃縮器對(duì)于炎性介質(zhì)的濾除率不超過5%[15]。因此如果期望通過超濾技術(shù)減輕再灌注損傷以及炎性介質(zhì)的不良作用，必須盡早實(shí)施超濾技術(shù)，以期望達(dá)到盡可能多的濾除炎性介質(zhì)和毒性物質(zhì)，CPB全程超濾（常規(guī)超濾結(jié)合平衡超濾）可能起到一定的作用。本組在心臟瓣膜手術(shù)病例，實(shí)驗(yàn)組采用全程超濾技術(shù)，對(duì)照組則未采取超濾技術(shù)，在術(shù)前、CPB開始后、CPB結(jié)束后、術(shù)后2 h、12 h、24 h采集樣本。觀察超濾技術(shù)對(duì)于腎功能指標(biāo)的改善作用。重復(fù)測量的方差分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)前和CPB開始后1 h腎功能指標(biāo)處于正常范圍，CPB后結(jié)束時(shí)腎功能指標(biāo)BUN、SCr有所升高，至術(shù)后12 h達(dá)峰值，術(shù)后24 h基本恢復(fù)至術(shù)前水平。因此盡管大多數(shù)患者并不需要血液透析，但是心臟外科手術(shù)和CPB過程對(duì)于患者腎功能有確實(shí)的損害作用。超濾技術(shù)并不能完全消除患者的腎功能損害因素。但是對(duì)同一時(shí)點(diǎn)的兩組指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組血清BUN和SCr在T3、T4及T5時(shí)間點(diǎn)顯著低于對(duì)照組，尿NAG活性在T4及T5時(shí)間點(diǎn)顯著低于對(duì)照組。由于血液濃縮器可以濾除BUN和SCr，因而在CPB過程中可以對(duì)于腎臟進(jìn)行一定程度的替代和保護(hù)作用。尿NAG活性的監(jiān)測以及術(shù)后24 h的CCr監(jiān)測均顯示超濾對(duì)于降低腎功能損害均有保護(hù)作用。對(duì)血清中炎性介質(zhì)的檢測發(fā)現(xiàn)，超濾組血液中炎性介質(zhì)濃度在T3、T4及T5時(shí)間點(diǎn)顯著低于對(duì)照組，因而這可能是超濾組改善腎功能的途徑之一。由于本組病例術(shù)前腎功能均在正常范圍，例數(shù)有限，因而還不能完全闡明超濾對(duì)于改善腎功能的顯著作用和具體作用機(jī)制。今后對(duì)于術(shù)前存在腎功能低下的病例進(jìn)行對(duì)比研究，可能得到更加可喜的結(jié)果。

總之，本組通過在心臟瓣膜手術(shù)CPB期間使用血液濃縮器進(jìn)行常規(guī)超濾和平衡超濾技術(shù)，對(duì)比兩組圍術(shù)期患者腎功能血液學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化顯示，CPB期間全程超濾對(duì)于改善心臟瓣膜手術(shù)患者術(shù)后腎功能恢復(fù)具有保護(hù)作用。

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