腦心通治療腦梗死的療效及安全性Meta 分析

孫雷煥，張 超，顏 虹，曾令霞

腦血管病是危害人類(lèi)健康和生命最常見(jiàn)的疾病之一。腦梗死是由于腦動(dòng)脈粥樣硬化，血管內(nèi)膜損傷使腦動(dòng)脈管腔狹窄，進(jìn)而因多種因素使局部血栓形成，使動(dòng)脈狹窄加重或完全閉塞，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧、壞死，引起神經(jīng)功能障礙的一種腦血管病。腦梗死的特點(diǎn)是發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、預(yù)后效果較差，易有后遺癥。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，如何選擇高效、廣譜，且不良反應(yīng)少的抗腦梗死藥物仍是目前研究的重點(diǎn)課題。

腦心通膠囊由十六味中藥組成，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)之功。用于氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)，半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜、舌強(qiáng)語(yǔ)謇及胸痹心痛、胸悶、氣短；腦梗死、冠心病心絞痛屬上述證候者。上市十幾年來(lái)，腦心通膠囊因其顯著的療效與安全性，逐步被臨床醫(yī)生和患者認(rèn)可，目前被廣泛應(yīng)用于心腦血管等疾病的治療。

本次研究通過(guò)運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)近15年發(fā)表的腦心通膠囊的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期更加科學(xué)、客觀評(píng)定腦心通膠囊治療腦梗塞（死）的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)（后文以“W.F”簡(jiǎn)稱(chēng)）、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館（Pub Med）、Cochrane圖書(shū)館（后文以“C.L”簡(jiǎn)稱(chēng)）

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際循證醫(yī)學(xué)/Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，制定腦心通膠囊治療腦梗塞（死）的臨床對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)（RCT），樣本量≥10例的研究，是否采用盲法、有無(wú)失訪不限。②其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家或國(guó)際公認(rèn)的腦梗塞（死）標(biāo)準(zhǔn)（至少符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的診斷標(biāo)準(zhǔn)）。③文獻(xiàn)中治療組干預(yù)措施為腦心通膠囊，以西藥或基礎(chǔ)治療為對(duì)照，其他干預(yù)措施如常規(guī)治療、其他藥物加載須在兩組間一致。④研究所納入的病例均為腦梗塞（死）并經(jīng)頭顱CT/MRI證實(shí)。⑤預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)、權(quán)威，且至少包括神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善、癥狀改善、日常生活能力評(píng)分、不良反應(yīng)、生存質(zhì)量評(píng)估中的1項(xiàng)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照臨床研究者；與其他藥物聯(lián)合用藥影響治療因果關(guān)系判斷者；描述性研究，無(wú)對(duì)照組；文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)（如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清或不全等），統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索起止日期為1995年1月—2011年4月；中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)（“W.F”）、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館（Pub Med）、Cochrane圖書(shū)館（“C.L”）中相關(guān)內(nèi)容；英文檢索詞：Naoxintong、Nao xintong、Nao xin tong、cerebral infarction；中文檢索詞：腦心通、腦梗塞（死）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立輸入數(shù)據(jù)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專(zhuān)用軟件Rev Man4.3進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)值，計(jì)數(shù)資料二分類(lèi)數(shù)據(jù)采用危險(xiǎn)比RR（risk ratio，RR）及其95%的可信區(qū)間（Confidence Interval，CI），計(jì)數(shù)資料采用權(quán)重的均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）及其可信區(qū)間95%CI表示干預(yù)結(jié)果。

納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1；用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，I2＜25%表明異質(zhì)性較小，25%＜I2＜50%則為中等度異質(zhì)性，I2＞50%表明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。若研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。依據(jù)納入文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)，以單個(gè)研究估計(jì)得來(lái)的治療效果作為X軸，以1/SE代替每項(xiàng)研究的樣本量作為Y軸，利用Rev Man 4.3繪制倒漏斗圖。若倒漏斗圖近似對(duì)稱(chēng)，認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚；反之，則認(rèn)為可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 共有47篇[1－47]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了臨床療效，I2＝66.8%（有效率），中度異質(zhì)性，漏斗圖可見(jiàn)，無(wú)明顯的發(fā)表偏倚（見(jiàn)圖1）。采用固定效應(yīng)模型分析，總體而言腦心通膠囊組臨床療效有效率比對(duì)照組高22%[RR：1.22，95%CI（1.17，1.27）]（見(jiàn)圖2）。

圖1 腦心通治療腦梗塞的臨床療效的倒漏斗圖

圖2 腦心通治療腦梗塞的臨床療效的森林圖

2.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 共有22篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了腦心通膠囊治療對(duì)腦梗塞患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分的影響，其中17篇[3－5，9，11，17，21，24，25，28，31，32，40，48－51]采用神經(jīng)功能學(xué) 評(píng) 分（NDS），I2＝95.1%，異質(zhì)性較高；5例采用歐洲卒中量表（ESS）評(píng)分，I2＝20.1%，異質(zhì)性低。腦心通膠囊組治療后神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯低于對(duì)照組：NDS評(píng)分[RR：－3.92，95%CI（－5.33，－2.51）]（見(jiàn)圖3）；ESS評(píng)分[RR：4.29，95%CI（2.13，6.45）]（見(jiàn)圖4）。倒漏斗圖提示存在一定的發(fā)表偏倚。

圖3 腦心通治療腦梗塞對(duì)神經(jīng)功能缺損評(píng)分影響的森林圖（NDS）

圖4 腦心通治療腦梗塞對(duì)神經(jīng)功能缺損評(píng)分影響的森林圖（ESS）

2.3 全血高切黏度 共 有 14篇[6，18，19，35，39，45，47，49－53，55，56]隨 機(jī) 對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了腦心通膠囊治療對(duì)腦梗死患者全血高切黏度的影響，I2＝91.4%，異質(zhì)性較高。倒漏斗圖提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。腦心通膠囊組治療后全血高切黏度明顯低于對(duì)照組[RR：－0.35，95%CI（－0.59，－0.10）]（見(jiàn)圖5）。

圖5 腦心通治療腦梗塞對(duì)全血高切黏度影響的森林圖

2.4 全血低切黏度 共有14篇[6，18，19，35，39，45，47，49－53，55，56]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了腦心通膠囊治療對(duì)腦梗塞患者全血低切黏度的影響，I2＝96.3%，異質(zhì)性較高。倒漏斗圖提示存在一定發(fā)表偏倚。腦心通膠囊組治療后全血低切黏度明顯低于對(duì)照組[RR：－2.04，95%CI（－2.69，－0.39）]（見(jiàn)圖6）。

圖6 腦心通治療腦梗塞對(duì)全血低切黏度影響的森林圖

2.5 血漿黏度 共有16篇[6，15，18，19，28，33，35，39，40，45，47，49－52，55]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了腦心通膠囊治療對(duì)腦梗塞患者血漿黏度的影響，I2＝96.3%，異質(zhì)性較高。漏斗圖提示有一定發(fā)表偏倚。腦心通膠囊治療后血漿黏度明顯低于對(duì)照組[RR：－0.21，95%CI（－0.32，－0.11）]（見(jiàn)圖7）。

圖7 腦心通膠囊治療腦梗塞對(duì)血漿黏度影響的森林圖

2.6 其他指標(biāo) 腦心通膠囊與對(duì)照組比較，治療后低密度脂蛋白、總膽固醇、全血黏度、纖維蛋白原、血小板聚集率明顯低于對(duì)照組，高密度脂蛋白明顯高于對(duì)照組；三酰甘油、紅細(xì)胞比容差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 腦心通膠囊治療腦梗死其他指標(biāo)療效的綜合分析

2.7 不良反應(yīng) 共有20篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了腦心通膠囊治療腦梗塞的不良反應(yīng)，腦心通治療組的研究例數(shù)為1 346例，其中不良反應(yīng)例數(shù)為28例。雖然從不良反應(yīng)的情況可以推測(cè)一些反應(yīng)可能與基礎(chǔ)治療有關(guān)，但報(bào)告內(nèi)容不詳細(xì)且未說(shuō)明是否經(jīng)過(guò)因果關(guān)聯(lián)分析，因此無(wú)法做出正確判斷。主要的不良反應(yīng)類(lèi)型為：輕度惡心（11例）、胃腸道反應(yīng)（4例）、胃部不適（9例）、上腹部不適（10例）、輕度頭昏（1例）、反酸（1例）。

3 討 論

缺血性腦血管病是臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，具有發(fā)病率、致殘率及復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響著患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量。腦梗死又稱(chēng)缺血性腦卒中，是指腦組織局部動(dòng)脈血流灌注減少或完全中斷，停止供血、供氧，引起該組織壞死、軟化。

從腦梗死的治療包括早期溶栓、抗凝、擴(kuò)血管、擴(kuò)容、降纖、腦保護(hù)、抗血小板聚集、亞低溫、中藥和康復(fù)等，但都有一定的局限性。中醫(yī)理論認(rèn)為供血不足乃萬(wàn)病之源，故采用益氣活血、化瘀通絡(luò)為主要治法。方中選用黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍、桃仁、紅花、乳香、沒(méi)藥益氣活血，桑枝、桂枝、雞血藤、牛膝、水蛭、全蝎、地龍化瘀通絡(luò)。臨床上主治氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻證，癥見(jiàn)半身不遂，肢體麻木，口眼歪斜，舌強(qiáng)語(yǔ)蹇等，取得滿意療效，總有效率達(dá)95.6%。藥理實(shí)驗(yàn)表明，黃芪具有顯著的抗氧化、降血脂作用；丹參可降低血中低密度脂蛋白及三酰甘油的含量，降低主動(dòng)脈壁膽固醇含量；川芎、紅花對(duì)血小板聚集有抑制和解聚作用，當(dāng)歸、川芎還具有降血脂、抗血栓的作用；黃芪、川芎可提高心肌細(xì)胞的抗缺氧能力，降低心肌耗氧量，對(duì)心肌細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用；全蝎能降低纖溶酶原含量和凝血酶活性，具有抗血栓作用；地龍、全蝎含大量的如水解蛋白酶等多種血栓溶解因子（BDF）可降低膽固醇，減少動(dòng)脈硬化斑塊，溶解血栓。腦心通能明顯降低血液黏度、膽固醇水平，使沉淀于管壁的脂質(zhì)、膽固醇逐漸從管壁移至血液參與代謝；并能增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，抑制紅細(xì)胞及血小板的黏附和聚集以及減少血漿纖維蛋白原的濃度，從而促進(jìn)血液流暢，增加組織對(duì)氧的利用，使缺血區(qū)及梗塞部位的缺血、缺氧狀態(tài)得到改善。治療前后結(jié)果比較表明，腦心通能明顯降低血液黏度、膽固醇水平，使沉淀于管壁的脂質(zhì)、膽固醇逐漸從管壁移至血液參與代謝；并能增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，抑制紅細(xì)胞及血小板的黏附和聚集以及減少血漿纖維蛋白原的濃度，從而促進(jìn)血液流暢，增加組織對(duì)氧的利用，使缺血區(qū)及梗塞部位的缺血、缺氧狀態(tài)得到改善。另外，藥理學(xué)研究證實(shí)，腦心通成分中的川芎嗪可透過(guò)血腦屏障，解除腎上腺素引起的血管平滑肌痙攣、擴(kuò)張血管、降低血液黏度，改善血液循環(huán)，從而減輕腦水腫，保護(hù)血腦屏障，加快了腦細(xì)胞功能的恢復(fù)。

從Meta分析的倒漏斗圖來(lái)看，納入的研究質(zhì)量高低不等，可能存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚；另外，各RCT試驗(yàn)化療方案和給藥劑量、強(qiáng)度的不同，可能導(dǎo)致了本研究的局限性。但本研究結(jié)果表明，腦心通膠囊治療腦梗塞的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，明顯改善神經(jīng)功能缺損狀況，且明顯改善血液流變學(xué)指標(biāo)（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原）的結(jié)果。因此腦心通在治療腦梗塞方面，無(wú)論從中醫(yī)理論、現(xiàn)代藥理研究及本研究結(jié)果，均進(jìn)一步證實(shí)腦心通對(duì)腦梗死治療的療效確切，與其他藥物相比較，具有很好的應(yīng)用前景。

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