罕見的尿黑酸癥一例

胡 明，郭 濤，李 玲，董艷紅，賈彩云，崔文柱，呂佩源

罕見的尿黑酸癥一例

胡 明，郭 濤，李 玲，董艷紅，賈彩云，崔文柱，呂佩源

尿黑酸癥;臨床特征

尿黑酸癥 (Alcaptonuria)是一種罕見的酪氨酸代謝性常染色體隱性遺傳病。患者尿液暴露于空氣中逐漸變黑，Scribonius于 1584 年首次描述這一現(xiàn)象［1］，1859 年 Boedekerming命名為尿黑酸癥［2］。據(jù)報道，本病發(fā)生率僅為 1∶250 000［3］，國內文獻中報道極少。通過近期在我院住院的1例尿黑酸癥患者，對本病的發(fā)病進程及其特點進行了較詳細的觀察和分析，現(xiàn)報道如下。

1 病例簡介

患者，男，56歲。主因發(fā)作性雙眼瞼上抬不能半年入院。患者近半年有情緒不良刺激史及長時間電腦前工作史，雙眼瞼上抬不能多在騎電動車時明顯，自覺雙眼干澀、畏風，間斷伴有頸部向右側扭轉痙攣。

既往史自幼發(fā)現(xiàn)尿液呈粉紅色，成年后尿色雖轉為正常，但夜間所排尿液放至次晨后即呈醬油色，內褲常被殘尿染成黑褐色而洗不凈，未予注意和診治。19年前逐漸出現(xiàn)腰痛、右下肢痛，短距離行走后右下肢麻木無力。X線平片示:T12～L1、L1～2椎間隙狹窄，T12～L1軟骨板出現(xiàn)鈣化;按椎管狹窄治療，未能明顯緩解，且癥狀逐漸出現(xiàn)進行性加重之勢。13年前腰痛逐漸加重而致不能獨立行走，需依靠拐杖，行X線平片檢查:諸胸椎軟骨板鈣化，腰椎生理前突消失、變直、輕度左凸;各腰椎間隙明顯變窄，椎體邊緣骨質增生、鈣化，邊緣唇樣變;髖、肩、膝、踝關節(jié)未見異常。CT示:腰椎間盤退變及真空樣變，腰椎間盤可見軟骨板鈣化。實驗室檢查:尿黑酸定性試驗陽性。確診為“尿黑酸癥;尿黑酸癥性關節(jié)病”。患者8年前行走100～200 m即出現(xiàn)雙下肢痛，4年前因右膝關節(jié)反復腫痛加重入院治療。行關節(jié)腔穿刺，抽出“黃色液體”。X線平片檢查:雙側膝關節(jié)組成骨邊緣可見骨贅形成，關節(jié)間隙不等寬，內側較外側窄，關節(jié)內側面可見硬化。右膝關節(jié)囊可見類圓形高密度影，考慮為雙膝退形性變，右膝游離體 (見圖1)。行右膝關節(jié)鏡下手術，送檢破碎軟組織及軟骨組織，滑膜組織、軟骨組織及纖維結締組織中可見褐黃色色素沉積，并見軟骨性游離體?；颊哧P節(jié)病變逐漸累及胸椎、腰椎、頸椎、膝關節(jié)、肩關節(jié)等大關節(jié)，均出現(xiàn)退行性改變，典型表現(xiàn)為軟骨板鈣化，患者不能獨立行走，各關節(jié)均有疼痛。發(fā)病以來，身高減少約10 cm。多年前患者曾出現(xiàn)心率加快，95～120次/min，時有胸悶、氣短癥狀，治療后癥狀有緩解，心率約85次/min，查心臟超聲示:左房室瓣環(huán)鈣化。經(jīng)檢查:(1)神經(jīng)系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)陽性定位體征。全身皮膚及黏膜尚未見色素沉著。尿液暴露于空氣中近2 d逐漸變?yōu)闇\醬油色 (見圖2)。(2)頸椎MRI示:椎體邊緣均見骨質增生、變尖，椎間隙變窄，退行性變，C3～4、C4～5、C5～6、C6～7、C7～ T1、T1～2、T2～3椎間盤突出，T2～3椎間盤水平雙側黃韌帶明顯增厚，左側為著 (見圖3)。入院診斷:(1)抑郁狀態(tài);(2)尿黑酸癥;(3)尿黑酸癥性關節(jié)病。經(jīng)服用氟哌噻噸美利曲辛 (黛力新)后雙眼瞼下垂及頸部扭轉痙攣癥狀明顯好轉。

家系調查患者父母非近親結婚，也無尿液變色的病史，家族中無類似患者。

2 討論

該患者臨床表現(xiàn)有如下特點:(1)患者頸、胸、腰椎表現(xiàn)為退行性改變的影像學表現(xiàn)，40歲左右開始出現(xiàn)癥狀，且進展迅速;(2)廣泛的椎間盤軟骨板鈣化，椎間隙變窄，真空椎間盤和纖維環(huán)鈣化，椎體骨質增生;(3)尿液放置一定時間后變色史，且尿黑酸定性試驗陽性;(4)右膝關節(jié)鏡檢查，病理發(fā)現(xiàn)滑膜組織、軟骨組織及纖維結締組織中褐黃色色素沉積，并見軟骨性游離體，耳、鞏膜、皮膚尚未見色素沉積;(5)伴有左房室瓣環(huán)鈣化，不能除外是尿黑酸癥的并發(fā)癥。根據(jù)以上特點診斷為尿黑酸癥性關節(jié)病無疑。

尿黑酸癥，又稱褐黃病 (Ochronosis)，是一種罕見的酪氨酸代謝性常染色體隱性遺傳病。1996年通過基因的克隆研究揭示尿黑酸癥基因定位于3q 21-23位點［4］。此病出生后即存在，黑酸尿是兒童期惟一特點，該病潛伏期長，約40歲出現(xiàn)癥狀，男性多于女性，男女發(fā)病比例約為 2∶1。

本病系先天缺乏尿黑酸氧化酶，使酪氨酸和苯丙氨酸的新陳代謝中間產(chǎn)物尿黑酸不能被進一步氧化分解。90%以上的尿黑酸從尿中排出，其最顯著的臨床特征是新排出之尿液顏色正常，放置久后變?yōu)楹谏Ｖ笥捎诶匣澳I臟清除尿黑酸能力下降，約在40歲，血中尿黑酸長期增加，沉積于各種結締組織，特別是軟骨，使之顏色變暗，從而引起褐黃?。?］。尿黑酸癥患者，約50%可伴發(fā)關節(jié)病變，尿黑酸及其氧化產(chǎn)物與結締組織有強親和力，在體內廣泛沉著影響機體結構與功能。常見于透明軟骨、肌腱、軟骨 (如甲狀軟骨、氣管環(huán)狀軟骨、肋軟骨、椎間盤、四肢大關節(jié)面軟骨)，也有報道沉積于皮膚、鼓膜、心瓣膜、鞏膜、耳鼻部位軟骨、腎臟、胰腺及大血管者［6］。另在角膜及松果體、垂體、甲狀腺、胰島、硬腦膜、側腦室脈絡叢也可有沉積［7］。關節(jié)軟骨受累后會變色、變脆，小的破碎軟骨片可以脫落進入關節(jié)腔內，并發(fā)生骨質增生，最終發(fā)生繼發(fā)性退行性骨關節(jié)病。X線檢查可見脊柱生理曲度消失或過度彎曲，椎體邊緣的骨刺形成，多發(fā)椎間隙變窄，椎間盤鈣化，有的還可有肌腱和關節(jié)周圍軟組織的鈣化，臨床上稱為褐黃病性關節(jié)炎或尿黑酸癥性關節(jié)病。

有報道指出腎功能損害時患者將在短期內發(fā)生嚴重褐黃變［8］。尸檢及心臟手術資料表明褐黃病可發(fā)生有充分臨床表現(xiàn)的主動脈瓣狹窄［9］。Lichtenstein與 James指出其動脈粥樣硬化發(fā)病率高于一般人群，心肌梗死是本病常見的致死原因［7］。

本病目前尚無有效的治療方法，有報道大劑量維生素C靜脈滴注可減少尿中尿黑酸水平，但不能阻止關節(jié)病的發(fā)生［10］。另外一種新藥是尼替西農(nóng) (Nitisinone)，可有效減少尿黑酸的生成而用于治療尿黑酸癥［11］，發(fā)生褐黃病后則無有效治療方法，目前只能以對癥治療為主，如應用非甾體類抗炎藥 (NSAID)、維生素C和關節(jié)內類固醇注射。重度骨關節(jié)病變考慮行關節(jié)鏡下清創(chuàng)術、滑囊切除術、部分或全部關節(jié)成形術［12］。

另外，由于少數(shù)黑尿酸癥患者新鮮尿液并非黑色，黑尿現(xiàn)象可在關節(jié)病出現(xiàn)前尚不知，故易被誤診為常見的骨關節(jié)疾患，對那些有嚴重關節(jié)病而診斷不清者應想到此病。

圖1 雙膝退行性改變Figure 1 Both knees'retrogression change

圖2 尿色改變Figure 2 Change of urine color

圖3 頸椎、胸椎的MRI改變Figure 3 MRI of certebrae colli and dorsal vertebra

1 Gaines JJ.The pathology of alkaptonuric ochronosis ［J］.Hum Pathol，1989，20(1):40-46.

2 Gutzmer R，Herbst RA，Kiehl P，et al.Alkaptonuric ochronosis:report of two affected brothers ［J］.J Am Acad Dermatol，1997，37(2):305-307.

3 Keller JM，Macaulay W，Nercessian OA，et al.New developments in ochronosis:review of the literature ［J］.Rheumatol Int，2005，25(2):81-85.

4 Emel E， Karag?z F， Aydin IH， et al.Alkaptonuria with lumbar disc herniation:a report of two cases［J］.Spine，2000，25(14):2141-2144.

5 徐公富.現(xiàn)代風濕病學［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，1995:406.

6 Yancovitz M，Anolik R，Pomeranz MK.Alkaptonuria ［J］. DermatolOnline J，2010，16(11):6.

7 Lichtenstein L，Kaplan L.Hereditary ochronosis;pathologic changes observed in two necropsied cases［J］.Am J Pathol，1954，30(1):99-125.

8 Wyre HW.Alkaptonuria with extensive ochronosis ［J］. Arch Dermatol， 1979， 115(4):461-463.

9 Concistrè G，F(xiàn)iorani B，Ranocchi F，et al.Black aorta in a patient with alkaptonuria(ochronosis)［J］.J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2011，12(6):444-445.

10 Raaijmaakers M，Steenbrugge F，DierickxC.Ochronosis arthroscopy of a black knee:a case report and review of the literature ［J］.Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2008，16(2):182-184.

11 Tharini G，Ravindran V，Hema N，et al.Alkaptonuria ［J］. Indian J Dermatol，2011，56(2):194-196.

12 Kefeli M，Tomak Y，Can B，et al.Arthroplasty for the treatment of joint degeneration caused by ochronosis in two cases［J］.Acta Orthop Traumatol Turc，2008，42(2):139-144.

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1007-9572(2012)01-0223-02

050051河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內三科 (胡明，李玲，董艷紅，賈彩云，崔文柱，呂佩源);93420部隊(郭濤)

呂佩源，050051河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內三科;E-mail:huming626@yahoo.com.cn

2011-09-20;

2011-12-01)

(本文編輯:丁云)