具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的系統(tǒng)評價(jià)

劉壯竹，林淑嫻，劉旭生

具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的系統(tǒng)評價(jià)

劉壯竹，林淑嫻，劉旭生

目的 評價(jià)具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的療效和安全性。方法 檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)中心數(shù)據(jù)庫，PubMed，EMBASE，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (CBM)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)，中國維普數(shù)據(jù)庫 (VIP)和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，中文數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間截止至2011－04－25，外文數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間截止至2011－05－05。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取和質(zhì)量評價(jià)。結(jié)果 共納入研究11個(gè)，對象627例，雷公藤多苷、黃葵膠囊在降低IgA腎病患者尿蛋白定量方面可能具有一定療效;火把花根片在降低IgA腎病患者尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐方面均較對照組顯示了一定的優(yōu)勢;不良反應(yīng)方面，在單獨(dú)使用雷公藤多苷或雷公藤多苷聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)/血管緊張素II受體拮抗劑 (ARB)藥物的研究中，主要表現(xiàn)為肝功能異常及女性月經(jīng)紊亂。黃葵膠囊組個(gè)別患者出現(xiàn)腹脹。結(jié)論 基于目前僅有的小樣本低質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，暫無充分證據(jù)支持具有免疫抑制作用的中成藥在IgA腎病治療中推廣應(yīng)用，需要更多大樣本的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

免疫抑制劑;中成藥;腎小球腎炎，IgA;系統(tǒng)評價(jià)

IgA腎病 (IgA nephropathy，IgAN)是一種以IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球沉積并伴有各種病理損傷的腎小球腎炎，也稱 Berger病 (Berger's disease)［1］，其臨床表現(xiàn)多種多樣，以血尿最為多見，可伴有不同程度的蛋白尿和腎功能受損。IgA腎病患者占腎穿刺患者的37% ～50%［2－3］。有研究發(fā)現(xiàn)，在無癥狀供體的移植腎的腎活檢中，16.1%可見系膜區(qū)IgA沉著，這提示IgA腎病在人群中的實(shí)際發(fā)病率可能更高［4］。既往認(rèn)為IgA腎病預(yù)后良好，但現(xiàn)已明確認(rèn)識到IgA腎病是一個(gè)緩慢進(jìn)展的疾病，15% ～20%的患者將在10年內(nèi)、30%～40%的患者將在20年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)［5］。盡管目前具有免疫抑制作用的中成藥已逐漸被用于IgA腎病的治療，但是關(guān)于該類藥物在治療IgA腎病的療效和不良反應(yīng)尚未明確。本文擬對具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT)或半隨機(jī)對照試驗(yàn) (quasi－RCT)及隨機(jī)交叉試驗(yàn)的第一階段研究;(2)研究對象:經(jīng)腎活檢明確診斷為IgA腎病的患者，性別、年齡、種族不限;(3)干預(yù)措施:具有免疫抑制作用的中成藥 (劑量、劑型不限)與其他藥物、安慰劑、空白對照組的比較;具有免疫抑制作用的中成藥 (劑量、劑型不限)與其他藥物聯(lián)合使用，與其他藥物、安慰劑、空白對照組的比較;(4)觀察指標(biāo):主要指標(biāo)為病死率和ESRD，次要指標(biāo)為24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐、肌酐清除率、不良事件。

1.2 檢索方法 中文檢索詞:IgA腎病、Berger病、IgA腎小球腎炎，中西醫(yī)、中藥、中醫(yī)、雷公藤、火把花根、黃葵膠囊;并運(yùn)用布爾邏輯詞進(jìn)行組合，分別檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (CBM，1976—2011年4月)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1979—2011年 4月)，中國維普數(shù)據(jù)庫 (VIP，1989—2011年4月)，萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng) (1998—2011年4月)。外文檢索詞:glomerulonephritis IgA，IgA nephropathy，IgAN，IgA glomerulonephritis，Berger's disease，traditional Chinese medicine，Chinese herbal drugs，tcm therapy，integrative medicine，tripterygium wilfordii，huobahua，huangkui;并運(yùn)用布爾邏輯詞進(jìn)行組合，分別檢索The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)，Pubmed(1966—2011年5月)，EMBASE(1980—2011年5月);語種不限;本文未進(jìn)行手工檢索。

1.3 資料的篩選及提取 將檢索結(jié)果分別以題錄的形式下載，導(dǎo)入noteexpress軟件進(jìn)行保存，排除重復(fù)文獻(xiàn);由2名研究者分別閱讀題目和摘要，對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，如從題目、摘要無法判斷是否納入該文獻(xiàn)，則暫保留，通過閱讀全文后決定;對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，由2名研究者使用預(yù)先制定信息提取表同時(shí)獨(dú)立提取，如果出現(xiàn)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，作為同一篇處理，并采用數(shù)據(jù)齊全的版本;以上過程如出現(xiàn)不一致意見，由兩人討論后決定，如經(jīng)討論后無法決定，由第三方參與判斷。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，對于意見不一致的文獻(xiàn)，由兩人討論后決定，如經(jīng)討論后無法決定，由第三方參與判斷。評估的內(nèi)容包括:(1)隨機(jī)的分配方法;(2)分配隱藏;(3)盲法 (對病患、醫(yī)生實(shí)施盲法，對結(jié)局評估者實(shí)施盲法);(4)不完整資料偏倚;(5)選擇性報(bào)告偏倚;(6)其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5.1 療效的評價(jià) 二分類資料采用相對危險(xiǎn)度 (risk ratios，RR)和95%可信區(qū)間 (confidence intervals，CI)表示;連續(xù)性資料采用均數(shù)差 (MD)及95%CI表示，如單位不一致，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (SMD)表示。

1.5.2 異質(zhì)性的評估 根據(jù)研究對象、干預(yù)措施、方案設(shè)計(jì)等多個(gè)方面評估各研究的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，在臨床和方法學(xué)具有一致性的前提下，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P值及I2值評估統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。

1.5.3 數(shù)據(jù)的合并 當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＞0.05時(shí)，認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量;當(dāng)P≤0.05時(shí)，分析異質(zhì)性的原因，必要時(shí)行亞組分析，如經(jīng)以上處理仍存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。

1.6 不完整資料的處理 觀察是否采用了意向性分析，如文中未說明具體原因，國內(nèi)作者通過電話聯(lián)系、國外作者通過郵件向原文作者索取原始數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到中文文獻(xiàn)6 030篇，英文文獻(xiàn)330篇，通過計(jì)算機(jī)排除重復(fù)文獻(xiàn)得到4 326篇;進(jìn)一步人工閱讀題目、摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，得到503篇;人工查重，得到311篇;進(jìn)一步閱讀全文，初步納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)24篇 (均為中文文獻(xiàn))，通過電話與原文作者聯(lián)系，排除非RCT 6篇，7篇僅提到“隨機(jī)”字樣，未能聯(lián)系原文作者，待排;最終納入研究的文獻(xiàn)共11篇，其中真正的RCT(均為隨機(jī)數(shù)字表法)5篇，半隨機(jī)對照試驗(yàn)6篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 共納入RCT和半RCT 11個(gè)，納入研究對象627例，單個(gè)研究樣本量為15～84例不等;發(fā)表時(shí)間為2001—2010年;根據(jù)干預(yù)措施的不同，可分為雷公藤組、黃葵膠囊組、火把花根片組。診斷標(biāo)準(zhǔn):7篇文獻(xiàn)提及患者均為腎活檢確診，1篇文獻(xiàn)按照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)、1篇文獻(xiàn)按照內(nèi)科實(shí)用診療規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，2篇文獻(xiàn)未提及明確的診斷標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)證型:2篇文獻(xiàn)明確說明了納入病例的中醫(yī)證型，余文獻(xiàn)未報(bào)道。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 采用RevMan軟件的文獻(xiàn)質(zhì)量評估工具對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評估 (見圖2、3)。 (1)隨機(jī)方法:納入的11篇研究均提及“隨機(jī)”字樣，通過電話與原文作者聯(lián)系并確認(rèn)，其中有5篇文獻(xiàn)采用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余6篇文獻(xiàn)均為半RCT(根據(jù)就診順序或住院順序入組)。(2)隱蔽分組:所有納入研究均未提及隱蔽分組的相關(guān)信息，電話聯(lián)系作者證實(shí)均未實(shí)施。(3)盲法:所有納入的研究均未使用盲法。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart showing number of studies identified by searches，reports excluded and number of studies included

圖2 總體文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評估Figure 2 Risk of bias graph

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included studies

圖3 獨(dú)立文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評估Figure 3 Risk of bias summary

2.4 療效評價(jià) 各研究對結(jié)局指標(biāo)的選擇不完全一致，且臨床異質(zhì)性較大，故不行Meta分析，逐一對擬定的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)。

2.4.1 病死率和ESRD發(fā)生率 納入的11篇文獻(xiàn)中，均未報(bào)道患者病死率及ESRD發(fā)生率的數(shù)據(jù)，故不能得出具有免疫抑制作用的中成藥對病死率及ESRD發(fā)生率的影響的結(jié)果。

2.4.2 尿蛋白定量 納入的11項(xiàng)研究均聲稱進(jìn)行了尿蛋白定量檢查，其中1項(xiàng)僅提供了治療后數(shù)據(jù)，3項(xiàng)僅作為療效評價(jià)的指標(biāo)，未給出具體數(shù)據(jù)，僅7項(xiàng)研究提供了具體的治療前后的尿蛋白定量數(shù)據(jù)。雷公藤組 (見圖4):共有5篇文獻(xiàn)給出了具體的研究數(shù)據(jù)。祁愛蓉等［6］、李明旭等［11］(雷公藤與苯那普利)2篇文獻(xiàn)結(jié)果治療組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);周學(xué)華等［10］、李明旭等［11］(雷公藤與潑尼松 and CTX)報(bào)道治療組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);陳英等［7］、郭永兵等［12］2篇文獻(xiàn)報(bào)道的治療結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01);黃葵膠囊組 (見圖5):王麗萍等［15］報(bào)道兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);火把花根片組 (見圖6):伍新林等［13］報(bào)道兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.4.3 尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 納入的11篇文獻(xiàn)中，有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù);雷公藤組 (見圖7):祁愛蓉等［6］報(bào)道治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);火把花根片組 (見圖8):伍新林等［13］報(bào)道兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.4.4 血肌酐 納入的11篇文獻(xiàn)中，共有10篇文獻(xiàn)聲稱進(jìn)行了血肌酐檢查，其中1篇文獻(xiàn)僅提供了治療后數(shù)據(jù)，4篇文獻(xiàn)僅作為療效評價(jià)的指標(biāo)，未給出具體數(shù)據(jù)，共6篇文獻(xiàn)給出了治療前后血肌酐的具體值。雷公藤組 (見圖9):共有3篇文獻(xiàn)給出了具體的研究數(shù)據(jù)。祁愛蓉等［6］、陳英等［7］2篇文獻(xiàn)報(bào)道治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) (P＞0.05);郭永兵等［14］報(bào)道的治療結(jié)果間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);黃葵膠囊組 (見圖10):王麗萍等［15］、楊柳等［14］2篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);火把花根片組 (見圖11):伍新林等［13］報(bào)道兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.4.5 肌酐清除率 納入的11篇文獻(xiàn)中，共有2篇文獻(xiàn)聲稱進(jìn)行了肌酐清除率檢查，其中1篇僅提供了治療后數(shù)據(jù)，1篇給出了治療前后具體的數(shù)據(jù)。雷公藤組 (見圖12):楊福燕等［9］報(bào)道兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);火把花根片(見圖13):伍新林等［13］報(bào)道兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.4.6 不良事件 在納入的11篇文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)未報(bào)道不良反應(yīng);2篇文獻(xiàn)未報(bào)道不良反應(yīng)來源于治療組或者對照組;雷公藤組的不良反應(yīng)包括:與激素聯(lián)合使用可出現(xiàn)白細(xì)胞減少、感染、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)異常、骨痛、滿月臉、向心性肥胖、皮膚紫紋、視力減退、惡心嘔吐、痤瘡等;雷公藤尚可引起月經(jīng)推遲、紊亂;黃葵膠囊研究中，有1篇文獻(xiàn)報(bào)道少許患者服藥后出現(xiàn)腹脹，另1篇文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn);火把花根片與免疫調(diào)節(jié)劑合并使用后，同樣可能發(fā)生向心性肥胖、痤瘡、胃腸不適、繼發(fā)細(xì)菌或病毒感染、白細(xì)胞下降等副作用。

圖4 尿蛋白定量 (雷公藤與其他藥物)Figure 4 Outcome of proteinuria:Tripterygium wilfordii versus others

圖5 尿蛋白定量 (黃葵膠囊與其他藥物)Figure 5 Outcome of proteinuria:Huangkui capsule versus others

圖6 尿蛋白定量 (火把花根片與其他藥物)Figure 6 Outcome of proteinuria:Huobahuagen tablet versus others

圖7 尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù) (雷公藤與其他藥物)Figure 7 Outcome of haematuria:Tripterygium wilfordii versus others

圖8 尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù) (火把花根片與其他藥物)Figure 8 Outcome of haematuria:Huobahuagen tablet versus others

圖9 血肌酐 (雷公藤與其他藥物)Figure 9 Outcome of serum creatinine:Tripterygium wilfordii versus others

圖10 血肌酐 (黃葵膠囊與其他藥物)Figure 10 Outcome of serum creatinine:Huangkui capsule versus others

圖11 血肌酐 (火把花根片與其他藥物)Figure 11 Outcome of serum creatinine:Huobahuagen tablet versus others

圖12 肌酐清除率 (雷公藤與其他藥物)Figure 12 Outcome of creatinine clearance:Tripterygium wilfordii versus others

圖13 肌酐清除率 (火把花根片與其他藥物)Figure 13 Outcome of creatinine clearance:Huobahuagen tablet versus others

3 討論

基于目前少量的RCT研究，雷公藤多苷、黃葵膠囊在降低IgA腎病患者尿蛋白定量方面可能具有一定療效，但尚無證據(jù)表明兩者在降低血肌酐、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)方面較對照組具有優(yōu)勢;火把花根片在降低IgA腎病患者尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐方面均較對照組顯示了一定的優(yōu)勢;在不良反應(yīng)方面，在單獨(dú)使用雷公藤多苷或雷公藤多苷聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)藥物的研究中，出現(xiàn)的不良反應(yīng)暫無證據(jù)支持與雷公藤多苷相關(guān)。綜合考慮，基于以下原因，筆者認(rèn)為目前尚缺乏足夠的證據(jù)充分肯定該類藥物在IgA腎病的臨床療效。

3.1 方法學(xué)質(zhì)量 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)設(shè)計(jì)大多存在一定的缺陷，6篇文獻(xiàn)未提及具體的隨機(jī)方法，經(jīng)電話確認(rèn)后，均為半隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì);另外，納入的11篇文獻(xiàn)均未采用隱蔽分組、盲法。以上3個(gè)方面可能直接增加研究的選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測量性偏倚，容易造成陽性結(jié)局和夸大療效。

3.2 研究的數(shù)量和異質(zhì)性 納入的研究臨床異質(zhì)性較大，包括干預(yù)措施、療程、病情輕重、結(jié)局指標(biāo)等，導(dǎo)致最終無法將納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，且基于目前僅有的少數(shù)研究，為避免樣本量小而造成偶然性大而得出錯(cuò)誤結(jié)果，不對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析。

3.3 研究人群 盡管納入的人群均為IgA腎病患者，但在人群的納入標(biāo)準(zhǔn)上，研究之間也存在較大差異，有的研究根據(jù)尿蛋白定量決定是否納入，有的則是根據(jù)病理活檢的分級決定，盡管從目前來看，大多數(shù)研究均選擇較重的類型 (尿蛋白＞0.5 g/24 h，Lee分級≥3級)，但在適用人群方面尚無明確的界定。

3.4 干預(yù)措施方面 大多數(shù)納入研究在對照組或者試驗(yàn)組均采用多聯(lián)用藥，常見的有糖皮質(zhì)激素、ACEI、ARB，雖然與各自對照組相比，得到的結(jié)果均為研究藥物的凈效應(yīng)，但給Meta分析造成了難度;而在應(yīng)用中成藥上，大多未體現(xiàn)中醫(yī)辨證用藥的思想，僅有1篇應(yīng)用黃葵膠囊的研究在納入研究對象時(shí)確定為濕熱證，其余均未說明;病證不符可能不利于藥物療效的發(fā)揮，甚至可能對患者產(chǎn)生不利的影響。

3.5 結(jié)局的評價(jià) 所有的研究均未提及誰負(fù)責(zé)測量結(jié)局指標(biāo);有3篇文獻(xiàn)僅單獨(dú)提供了有效率作為結(jié)局評價(jià)指標(biāo)，未給出具體研究數(shù)據(jù)，這增加了考究研究真實(shí)性的難度;另外，關(guān)于主要指標(biāo)，如病死率、ESRD發(fā)生率等，所有研究均未提及，考慮到IgA腎病一般病程較長，且在入組時(shí)大多數(shù)研究人群的肌酐在正常范圍之內(nèi)，在數(shù)月至1年的研究時(shí)間中，可能難以觀察到結(jié)局指標(biāo)的出現(xiàn)，但其重要性不容忽視。另外，有4項(xiàng)研究未提及不良反應(yīng)，反映出研究者對藥物不良反應(yīng)的關(guān)注不夠。

3.6 發(fā)表偏倚 由于研究數(shù)量的局限性，我們不行漏斗圖來評估發(fā)表的偏倚。所有的納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，陽性結(jié)果易于發(fā)表，再加上本文未進(jìn)行手工檢索，由此存在陰性結(jié)局漏檢的可能，不排除存在發(fā)表偏倚的可能。

綜上，中成藥在治療IgA腎病，尤其在降低尿蛋白方面可能有著一定的療效，然而，暫無充分證據(jù)支持其在IgA腎病治療中的推廣應(yīng)用。在臨床研究方面，為進(jìn)一步評估具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的療效，需要更多大樣本的隨機(jī)雙盲對照設(shè)計(jì)的高質(zhì)量研究，在今后的研究設(shè)計(jì)中，以下幾個(gè)方面需要引起注意:隨機(jī)及分配隱藏的實(shí)施、盲法的使用、結(jié)局指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)事先給予嚴(yán)格定義;藥物劑型、劑量和療程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述;不良反應(yīng)的報(bào)道;此外，在IgA腎病的治療中，還應(yīng)注意長期的隨訪以評估藥物的遠(yuǎn)期療效。

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R 692.31

A

1007－9572(2012)01－0134－05

510405廣東省廣州市，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 (劉壯竹，林淑嫻);廣東省中醫(yī)院腎病科 (劉旭生)

劉旭生，510120廣東省廣州市，廣東省中醫(yī)院腎病科;E－mail:liuxu801@126.com

2011－09－13;

2011－12－10)

(本文編輯:王俊懿)