國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口文拉法辛對(duì)抑郁癥患者漢密爾頓抑郁及焦慮量表因子分影響的比較☆

李則摯 彭代輝 黃佳 苑成梅 王志陽(yáng) 粟幼嵩 王勇 陳俊 洪武易正輝 盧衛(wèi)紅 胡鶯燕 吳志國(guó) 曹嵐 方貽儒

抑郁癥是一種常見(jiàn)的、易復(fù)發(fā)、高致殘率、造成嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的的精神障礙［1－2］。文拉法辛是目前治療抑郁癥療效較為確切的5?HT和NE再攝取雙回收抑制劑。文拉法辛緩釋膠囊 （怡諾思）自在國(guó)內(nèi)外運(yùn)用以來(lái)，循證資料顯示該藥起效快、不良反應(yīng)少，對(duì)抑郁癥患者療效好，緩解及治愈率高［3－4］。而近幾年來(lái)隨著國(guó)產(chǎn)文拉法辛緩釋片（博樂(lè)欣片）的問(wèn)世，因其抗抑郁療效確切，不良反應(yīng)較輕，價(jià)格相對(duì)較便宜也得到廣泛的應(yīng)用。盡管生物等效性研究顯示怡諾思與博樂(lè)欣片是生物等效的，然而對(duì)于它們的對(duì)照研究尚缺乏，對(duì)于不同的維度抑郁癥癥狀的改善方面2者是否會(huì)有差異呢？本研究通過(guò)以博樂(lè)欣緩釋片與怡諾思進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，研究?jī)山M藥物 對(duì) 患 者 （Hamilton Depression Rating Scale 17，HAMD17）和 （Hamilton Anxiety Scale， HAMA）因 子分影響的差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2008年12月至2009年9月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心心境障礙科的門(mén)診或住院患者，本臨床研究獲得上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合 《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi) （第10次修訂本）》（The International Statistical Classifica?tion of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD?10）有關(guān)抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲，男女不限；③篩查和基線(xiàn)的HAMD17≥17分；④患者本人或其法律監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重自殺傾向者；②伴有嚴(yán)重的或不穩(wěn)定的心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液等內(nèi)科疾病者；③有癲癇病史者，兒童期高熱驚厥除外；④一年內(nèi)有酒精和藥物依賴(lài)者；⑤繼發(fā)于其它精神疾病或軀體疾病的抑郁發(fā)作；⑥哺乳期、妊娠或有可能在試驗(yàn)期間懷孕及使用避孕藥的婦女；⑦有過(guò)敏史者；⑧心電圖結(jié)果有臨床意義的異?；?qū)嶒?yàn)室結(jié)果異常（肝功能超過(guò)正常參考值上限1.5倍）；⑨在30 d內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)者；⑩無(wú)人監(jiān)護(hù)或不能按醫(yī)囑服藥者。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 本研究以博樂(lè)欣緩釋片為研究藥物，以怡諾思膠囊作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，采用隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì) （研究所用所有藥物由四川康弘藥業(yè)有限公司提供）。對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象，由研究助理根據(jù)時(shí)間先后順序發(fā)放入組編號(hào)，并且發(fā)放與入組編號(hào)對(duì)應(yīng)的藥物。所有藥物均采用雙模擬包裝，每盒藥物包括75 mg博樂(lè)欣緩釋片與怡諾思模擬膠囊或75 mg怡諾思膠囊與博樂(lè)欣模擬片各1瓶，服藥時(shí)等劑量服用兩瓶?jī)?nèi)藥物。服藥劑量：前4 d服用1片藥物及1片模擬片，至第5 d加量至2片藥物及2片模擬片。本研究共設(shè)5次隨訪，包括基線(xiàn)、第2周末、第4周末、第6周末及第8周末。

1.2.2 評(píng)定工具和方法一般情況量表包括性別，年齡，首次發(fā)病年齡，本次發(fā)作時(shí)間等。采用HAMD17評(píng)估患者的抑郁癥狀，HAMA評(píng)估患者的焦慮癥狀，量表評(píng)定由研究醫(yī)生獨(dú)立完成，所有研究醫(yī)生均為主治以上資質(zhì)。量表評(píng)估一致性檢驗(yàn)的Kappa值為 0.85。HAMD17的 5個(gè)因子分（焦慮軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、遲滯及睡眠障礙）及HAMA的2個(gè)因子分 （軀體性焦慮因子與精神性焦慮因子）的計(jì)算＝組成該因子各項(xiàng)目總分／該因子結(jié)構(gòu)的項(xiàng)目數(shù)［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)錄入由雙人獨(dú)立錄入，錄入完成后進(jìn)行核對(duì)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集采用意向治療集（Intention-To-Treat， ITT） ／全數(shù)據(jù)集 （Full analysis sets，F(xiàn)AS）。One-sample-kolmogorove-sirmnov檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)比較組間差異，不符合正態(tài)分布的進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，若轉(zhuǎn)換后仍不符合正態(tài)性，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)比較兩組間性別構(gòu)成等。假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，取 α ＝ 0.05。

2 結(jié)果

2.1 博樂(lè)欣緩釋片組（A組）與怡諾思緩釋膠囊組（B組）一般資料的比較 研究中共篩查出77人符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中有3人撤除知情同意，74人進(jìn)入隨機(jī)雙盲。A組納入研究38例，脫落11例，完成 27例，其中男 12人，女 26人，平均年齡（39.75± 13.79）歲，平均首次發(fā)病年齡為（33.44 ± 12.98）歲；B組納入研究36例，脫落10例，完成26例，其中男 17 人，女 19 人，平均年齡（41.92 ± 13.69）歲，平均首次發(fā)病年齡為（36.33 ± 12.67）歲。 兩組間性別構(gòu)成（χ2＝ 1.90，P ＝ 0.17），年齡差異（t＝ 0.67，P ＝ 0.51），首次發(fā)病年齡（t＝ 1.12，P ＝ 0.27），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 各時(shí)點(diǎn)HAMD17總分比較

2.2 博樂(lè)欣緩釋片組（A組）與怡諾思緩釋膠囊組（B組）治療后HAMD17及其因子分的比較 基線(xiàn)時(shí) HAMD17總分 A 組（23.69 ± 3.94），B 組（23.47 ±3.87）， 兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t＝ 0.242，P ＝0.81）；每個(gè)隨訪時(shí)點(diǎn) HAMD17總分的比較，顯示兩組在6周時(shí)HAMD17項(xiàng)總分存在差異（t＝2.39，P＜0.05），其余各個(gè)時(shí)點(diǎn)的 HAMD17總分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）（圖 1）。對(duì)于 5 個(gè)因子分焦慮軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、遲滯及睡眠障礙在基線(xiàn)期2組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），隨訪各時(shí)點(diǎn)比較可見(jiàn)，在體重因子方面，在第2周末2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z ＝ 3.16，P ＜ 0.05），B 組因子分下降明顯；自第4周之后的各個(gè)隨訪時(shí)點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）（圖 2）。 在認(rèn)知障礙因子方面，在第2周及第4周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；第6周隨訪兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.43，P ＜ 0.05）， 組間差異持續(xù)至觀察結(jié)束時(shí)點(diǎn)第8 周（Z ＝ 2.12，P ＜ 0.05）（圖 3）。

圖2 各時(shí)點(diǎn)HAMD17體質(zhì)量因子分比較（注：采用非參數(shù)檢驗(yàn)）

圖3 各時(shí)點(diǎn)HAMD17認(rèn)知障礙因子分比較

圖4 各時(shí)點(diǎn)HAMA總分的比較

基線(xiàn)時(shí) HAMA 總分 A 組 （20.22± 6.16），B 組（20.47 ± 7.62），兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝ －0.15，P ＝ 0.82），具有可比較性；第 8 周隨訪結(jié)束時(shí)HAMA 總分 A 組（2.96 ± 1.83），B 組（3.73 ± 4.79），各隨訪時(shí)點(diǎn)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組間每個(gè)隨訪時(shí)點(diǎn)HAMA總分的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）（圖 4）。兩個(gè)因子軀體性焦慮因子與精神性焦慮因子，在各時(shí)點(diǎn)因子分兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.05）。

3 討論

文拉法辛屬于苯乙胺類(lèi)抗抑郁劑，在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為O-去甲基文拉法辛。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，文拉法辛及其活性代謝產(chǎn)物通過(guò)阻斷單胺類(lèi)的重?cái)z取而發(fā)揮抗抑郁作用，短期或長(zhǎng)期給藥均能減少cAMP的釋放而引起單胺受體的下調(diào)，這種受體快速下調(diào)作用使文拉法辛具有比目前使用的其它抗抑郁藥起效快的特點(diǎn)［6］。到目前為止，對(duì)于文拉法辛緩釋劑的研究已經(jīng)很多，而且其療效確切，副反應(yīng)輕［7］，對(duì)于預(yù)防抑郁癥的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及難治性抑郁療效較好［8－10］。 然而迄今為止，關(guān)于文拉法辛緩釋片（博樂(lè)欣片）療效的臨床研究尚不充分，國(guó)內(nèi)曾有一項(xiàng)關(guān)于文拉法辛緩釋片（博樂(lè)欣片）的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，患者治療后第二周開(kāi)始顯效，個(gè)別患者在治療一周時(shí)就顯效［11］。雖然生物等效性研究顯示文拉法辛緩釋片（博樂(lè)欣片）與文拉法辛緩釋膠囊（怡諾思膠囊）生物等效［12］，但兩者的對(duì)照研究卻是鮮有報(bào)道，特別是它們兩者對(duì)抑郁癥患者不同的癥狀因子的比較研究還沒(méi)有研究報(bào)道。抑郁癥患者的臨床癥狀多種多樣，表現(xiàn)形式各不相同，各癥狀組群的嚴(yán)重程度在不同的患者中也有差異。本研究通過(guò)文拉法辛緩釋片（博樂(lè)欣緩釋片）與文拉法辛緩釋膠囊（怡諾思）進(jìn)行隨機(jī)雙盲雙模擬對(duì)照研究，分析兩者對(duì)抑郁癥HAMD17和HAMA總分及各因子分療效的差異，以期為臨床抑郁癥個(gè)體化治療用藥提供理論依據(jù)。

本研究顯示，接受治療2周開(kāi)始，兩組總分均呈現(xiàn)線(xiàn)性下降的趨勢(shì)，第8周末HAMD17總分兩組間無(wú)差異，提示博樂(lè)欣緩釋片對(duì)患者總體抑郁癥狀具有穩(wěn)定持續(xù)的療效，且至少與怡諾思的療效相一致。但在第2周末，博樂(lè)欣緩釋片組HAMD17的體質(zhì)量因子分減分優(yōu)于怡諾思組，兩組自第4周至第8周觀察結(jié)束均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在早期（第2周末）博樂(lè)欣緩釋片對(duì)抑郁癥的特征性軀體癥狀“體質(zhì)量”因子的療效快于怡諾思，但隨著治療時(shí)間推移，至第8周末，這兩組對(duì)于“體質(zhì)量”因子的分?jǐn)?shù)影響的沒(méi)有差異。

本研究顯示兩組在HAMD17量表的認(rèn)知障礙因子分方面，第6周末開(kāi)始博樂(lè)欣緩釋片組對(duì)認(rèn)知因子分影響較怡諾思顯著，一直持續(xù)到用藥的第8周末，提示了博樂(lè)欣緩釋片組對(duì)抑郁癥患者的“負(fù)性認(rèn)知”的療效起效快，且最后第8周末療效優(yōu)于怡諾思。另外研究還發(fā)現(xiàn)，兩組對(duì)HAMA量表及各因子的影響在各隨訪時(shí)點(diǎn)均無(wú)差異，提示博樂(lè)欣緩釋片與怡諾思緩釋膠囊對(duì)抑郁癥患者焦慮癥狀的療效快，慢及療效無(wú)差異。

博樂(lè)欣緩釋片由片芯和包衣膜兩部分組成，片芯包含藥物和促滲透劑，包衣膜是控速半滲透膜，只允許水分子單向透過(guò)，包衣膜上有一個(gè)釋藥小孔，口服后胃腸道的水份單向透過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，形成藥物的飽和溶液，加之高滲透輔料溶解，使膜內(nèi)外存在較大的滲透壓差，將藥液以恒定速率壓出釋藥孔。這種作用機(jī)制，使博樂(lè)欣緩釋片快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度，臨床前研究提示文拉法辛能連續(xù)降低由異丙腎上腺素刺激松果體而產(chǎn)生的cAMP的濃度，由于cAMP釋放的減少而引起受體的下調(diào)作用與抗抑郁藥的持續(xù)效果相關(guān)。本研究顯示博樂(lè)欣緩釋片對(duì)HAMD17總分、HAMA總分及HAMA兩個(gè)因子的影響與怡諾思膠囊相一致，但是博樂(lè)欣緩釋片在前2周對(duì)于HAMD17中的“體質(zhì)量”因子的影響較怡諾思膠囊明顯，其后二者作用無(wú)差異。博樂(lè)欣緩釋片對(duì)“認(rèn)知功能障礙”因子的影響在第6周開(kāi)始較怡諾思膠囊顯著，直到第8周末也是如此。通過(guò)本研究提示，對(duì)體質(zhì)量及認(rèn)知功能障礙癥狀明顯的患者博樂(lè)欣緩釋片可能是更好的選擇，然而值得指出的是，本研究存在一些不足之處，如沒(méi)有多中心驗(yàn)證、樣本量相對(duì)較小，研究受試對(duì)象既包括首發(fā)者亦有復(fù)發(fā)者，對(duì)文拉法辛的反應(yīng)肯能會(huì)有影響，所得結(jié)論還需謹(jǐn)慎。但本隨機(jī)、雙盲、雙模擬、對(duì)照研究給我們對(duì)于博樂(lè)欣與怡諾思的差異帶來(lái)的一些啟示，進(jìn)一步需做多中心的、更大樣本量的驗(yàn)證以進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論。

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