鹽酸去甲萬古霉素結(jié)膜下注射的眼表安全性評估

毛奕茜 鄭燕林 高明敏

隨著內(nèi)眼手術(shù)的廣泛開展，手術(shù)導(dǎo)致的感染性眼內(nèi)炎發(fā)生率也在增加，由于眼內(nèi)炎能迅速而嚴(yán)重地?fù)p害眼組織，因此應(yīng)積極預(yù)防，降低其發(fā)生率。已有研究表明，引起術(shù)后眼內(nèi)炎的病原體主要來自眼瞼和結(jié)膜囊，這些病原體可通過手術(shù)切口進(jìn)入眼內(nèi)〔1-2〕。目前對眼內(nèi)炎的治療以玻璃體切割聯(lián)合眼內(nèi)注射萬古霉素最為有效〔3-4〕。去甲萬古霉素與萬古霉素抗菌譜一致，卻極少用于眼科治療，為評估其眼表安全性，筆者采用結(jié)膜下注射不同劑量的去甲萬古霉素進(jìn)行對照研究，現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象

2011年1—2011年4月在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科住院治療的內(nèi)眼手術(shù)患者64例（均為單眼）。其中男38例，女26例，最小21歲，最大86歲，左眼34例，右眼30例。鞏膜外墊壓術(shù)6例，玻璃體切割手術(shù)32例，白內(nèi)障手術(shù)8例，硅油取出術(shù)1例，玻璃體腔曲安奈德注入術(shù)13例，玻璃體腔注氣術(shù)4例，按入院先后順序分為A組33例，B組31例。

1.2 方法

1.2.1 藥物：注射用鹽酸去甲萬古霉素0.4 g（40萬單位），商品名萬迅，由華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H13020286。使用前用4 ml生理鹽水稀釋溶解搖勻。

1.2.2 給藥方案：內(nèi)眼手術(shù)后，用1 ml空針抽取稀釋后的鹽酸去甲萬古霉素注射液0.1 ml或0.2 ml（約含去甲萬古霉素10 mg或20 mg）。囑患者病眼向上方或下方注視，操作者一手持顯微鑷輕輕固定球結(jié)膜，另一手持吸好藥液的注射器，將針頭由水平方向并與眼球成10°～15°角刺入顳側(cè)近穹窿部的球結(jié)膜下，注入藥液。A組予0.1 ml，B組予0.2 ml。注射完畢將針退出，以紗布遮蓋5 s，涂抗生素眼膏，包扎術(shù)眼。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后第1天及術(shù)后1周，分別記錄結(jié)膜水腫高度及面積、結(jié)膜下出血面積。在裂隙燈下用刻有毫米的直尺測量結(jié)膜水腫及出血病灶的范圍。結(jié)膜水腫高度分為3級：1級：水腫高度<1 mm；2級：水腫高度≥1 mm，但未超出瞼裂；3級：水腫超出瞼裂。結(jié)膜水腫及出血面積按“最長橫徑×最長垂直徑”記錄，單位為mm2。并檢查角膜有無水腫、混濁，結(jié)膜下有無藥物殘留、壞死、瘢痕。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對等級資料采用兩獨立樣本的秩和檢驗（Mann-Whitney U Test），對數(shù)值資料采用兩獨立樣本t檢驗，以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，P<0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

術(shù)后第1天，2組均有結(jié)膜下出血及水腫，A組結(jié)膜水腫高度、面積以及結(jié)膜下出血面積小于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表 1，表 2）；B 組有結(jié)膜下黃白色顆粒狀藥物殘留15例；A、B兩組均未見角膜水腫及混濁、結(jié)膜壞死及結(jié)膜瘢痕。術(shù)后1周，2組術(shù)眼結(jié)膜水腫均消失，結(jié)膜下出血較術(shù)后第1天明顯減輕，B組結(jié)膜下藥物殘留全部吸收。

表1 不同劑量去甲萬古霉素結(jié)膜下注射后1天時的結(jié)膜水腫高度（眼數(shù)/只）

表2 不同劑量去甲萬古霉素結(jié)膜下注射后1天時結(jié)膜水腫及結(jié)膜下出血面積（mm2）

3 討論

注射用鹽酸去甲萬古霉素（norvancomycin hydrochloride for injection）是一種無定形糖肽類抗生素，有抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的糖肽聚合酶的作用，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成〔5〕，不與青霉素類競爭結(jié)合部位，不易產(chǎn)生耐藥性，和其他抗生素間也不易發(fā)生交叉耐藥性，對葡萄球菌屬包括金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林敏感及耐藥菌株等多數(shù)革蘭陽性菌均有良好抗菌作用。全身應(yīng)用去甲萬古霉素可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要有耳毒性、腎毒性〔6〕，以及肝功能損害、藥疹、耳鳴等，且其均為可逆性〔7〕，局部應(yīng)用產(chǎn)生的不良反應(yīng)目前尚無報道。

球結(jié)膜下注射是眼科治療常用的操作方法之一，藥液不經(jīng)角膜與結(jié)膜上皮屏障，通過球結(jié)膜微循環(huán)，將藥物引導(dǎo)進(jìn)入前房及玻璃體前部，使一些在角膜內(nèi)不易彌散的藥物，能夠在前房內(nèi)達(dá)到較高的濃度〔8〕。目前國內(nèi)眼科醫(yī)師主要采用結(jié)膜下注射慶大霉素或頭孢呋辛預(yù)防術(shù)后眼內(nèi)炎，Jenkins等〔9〕在比較兩者的效果時指出結(jié)膜下注射抗生素常常發(fā)生結(jié)膜下出血、水腫、毛細(xì)血管阻塞以及前房炎性反應(yīng)等并發(fā)癥，其視網(wǎng)膜毒性和對角膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷不容忽視。尤其是慶大霉素，療效不確切，副作用雖然少但卻很嚴(yán)重〔10-12〕，而且抗菌譜狹窄，因此建議不要常規(guī)結(jié)膜下注射慶大霉素。

本研究中，我們通過注射不同劑量的去甲萬古霉素觀察其眼表情況以評估其眼表安全性，術(shù)后第1天10 mg和20 mg組均出現(xiàn)結(jié)膜水腫及出血，20 mg組各指標(biāo)值高于10 mg組（P<0.05），并有結(jié)膜下藥物顆粒殘留（考慮與藥物難以溶解在生理鹽水中有關(guān)）。1周后結(jié)膜水腫及結(jié)膜下顆粒完全吸收，結(jié)膜下出血也明顯減輕，未發(fā)現(xiàn)有角膜混濁、水腫及結(jié)膜瘢痕、壞死等嚴(yán)重眼表不良反應(yīng)。我們因此認(rèn)為結(jié)膜下注射去甲萬古霉素安全的，2種劑量的預(yù)防效果相同，10 mg劑量的眼表不良反應(yīng)少，程度較輕，眼表安全性更高。有關(guān)結(jié)膜下注射對于去甲萬古霉素對眼內(nèi)炎預(yù)防及治療的有效性，還有待于進(jìn)一步的研究。

[1] Speaker MG，Milch FA，Shah MK，et al.Role of external bacterial flora in the pathogenesis of acute postoperative endophthalmitis[J].Ophthalmology， 1991， 98（5）：639-649.

[2] Bannerman TL，Rhoden DL，McAllister SK，et al.The source of coagulase-negative Staphylococci in the endophthalmitis vitrectomy study.A comparison of eyelid and intraocular isolates using pulsedfield gel electrophoresis[J].Arch Ophthalmol， 1997，115（3）： 357-361.

[3] 謝兵，蔡善君.玻璃體切割聯(lián)合眼內(nèi)注射萬古霉素治療感染性眼內(nèi)炎 20 例體會[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，28（5）：441-442.

[4] 底煜，張軼歐，楊飏，等.玻璃體切除聯(lián)合玻璃體腔注藥治療眼內(nèi)炎[J].國際眼科雜志，2010，10（9）：1783-1784.

[5] 黃靜.去甲萬古霉素治療老年人下呼吸道耐甲氧西林葡萄球菌感染 43 例臨床分析[J].中國抗生素雜志，2007，32（9）：556-558.

[6] 盛瑞媛.去甲萬古霉素治療革蘭陽性球菌感染的安全性評價[J].臨床藥物治療雜志，2005，3（5）：47-49.

[7] 李利華，馬雪琪.去甲萬古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎 29例臨床分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（17）：2123-2124.

[8] 毛淑云.球結(jié)膜下注射臨床應(yīng)用及護(hù)理[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009（9）：171-172.

[9] Jenkins CD， McDonnell PJ，Spalton DJ.Randomised single blind trial to compare the toxicity of subconjunctival gentamicin and cefuroximeincataractsurgery[J].Br J 0phthalmol， 1990，74（12）：734-738.

[10] 李翠英.局部注射慶大霉素致視網(wǎng)膜中毒性改變2例[J].臨床眼科雜志，2011，19（2）：126.

[11] 曹利群，王靜.球結(jié)膜下注射慶大霉素致黃斑水腫一例[J].中國藥物與臨床，2009（9）：904.

[12] 紀(jì)惠謙，張霆，閻曉然.球結(jié)膜下注射慶大霉素致中毒性視網(wǎng)膜病變一例[J].中華眼底病雜志，2003，19（4）：254-255.