血漿D-二聚體在卵巢癌患者圍手術(shù)期監(jiān)測中的應(yīng)用價值

王敏 江銘磊 江榕 郭林

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

血漿D-二聚體在卵巢癌患者圍手術(shù)期監(jiān)測中的應(yīng)用價值

王敏 江銘磊 江榕 郭林

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：卵巢癌患者因腫瘤負荷、手術(shù)創(chuàng)傷等原因，凝血系統(tǒng)的平衡狀態(tài)常被打破，容易出現(xiàn)出血或血栓性疾病。本研究旨在探討血漿D-二聚體在卵巢癌患者手術(shù)前、后監(jiān)測中的應(yīng)用價值。方法：測定161例卵巢癌患者和41例卵巢良性腫瘤患者血漿D-二聚體水平，對其中23例卵巢癌患者術(shù)后D-二聚體變化進行隨訪監(jiān)測。結(jié)果：卵巢癌組血漿D-二聚體水平明顯高于良性腫瘤組(P＜0.01)；卵巢癌患者血漿D-二聚體水平隨分期增加而明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=78.894，P＜0.01)，提示卵巢癌患者凝血及纖溶功能障礙隨病情發(fā)展呈現(xiàn)加重趨勢；9例患者術(shù)后出現(xiàn)血栓性疾病前，其D-二聚體水平均呈持續(xù)高水平或一過性下降后突然升高。結(jié)論：監(jiān)測卵巢癌患者手術(shù)前后血漿中D-二聚體濃度，有助于術(shù)前篩查血栓高風(fēng)險人群，預(yù)警術(shù)后深靜脈血栓形成，爭取早預(yù)防、早診斷、早治療，改善患者的預(yù)后。

D-二聚體；卵巢癌；血栓；圍手術(shù)期

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤之一，WHO統(tǒng)計資料顯示，其死亡率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中占第一位，近年來發(fā)病率在我國呈逐步上升趨勢［1-2］。卵巢癌起病隱匿、缺乏特異性癥狀，確診時常為晚期，預(yù)后不良。歐洲1項包括23個國家在內(nèi)的回顧性研究結(jié)果顯示，卵巢癌平均5年生存率僅為37%［3］。

卵巢癌患者由于腫瘤組織的血管過度增生、腫瘤細胞表面具有纖溶激活物及其惡性增生過程中所釋放的毒素對血管內(nèi)皮細胞的損傷等原因，往往伴不同程度的凝血和纖溶的異常，血漿D-二聚體水平常升高，且與浸潤程度密切相關(guān)［4］。而手術(shù)本身又容易造成出血、凝血功能異常。如能在手術(shù)前后對患者高凝狀態(tài)進行篩查并干預(yù)，可有效降低并發(fā)血栓性疾病的風(fēng)險。本研究主要評估血漿D-二聚體水平在卵巢癌手術(shù)前后風(fēng)險監(jiān)測方面的價值。

1 資料和方法

1.1 標(biāo)本來源

卵巢惡性腫瘤組：2010年1月—2011年11月間在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診并經(jīng)病理診斷確診的住院患者，共161例，年齡11~78歲，中位年齡55歲。按 國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)標(biāo)準(zhǔn)對患者分組［5-6］，其中Ⅰ期30例，Ⅱ期26例，Ⅲ期69例，Ⅳ期36例。對23例患者術(shù)后隨訪監(jiān)測血漿D-二聚體水平(住院期間每1～2 d監(jiān)測1次)，納入隨訪統(tǒng)計。卵巢良性腫瘤組：同期住院并由病理確診為卵巢囊腫、囊腺瘤、成熟性畸胎瘤等良性腫瘤的患者共41例，年齡18～70歲，中位年齡45歲。除術(shù)后隨訪病例外，所有納入統(tǒng)計者均未接受過手術(shù)及放、化療。近1周內(nèi)無感染性疾病，無血栓及出血性疾病，未使用影響凝血及止血的藥物。

1.2 標(biāo)本采集

采用枸櫞酸鈉抗凝真空管采集靜脈血1.8 mL，2 h內(nèi)送檢，置于半徑15 cm的離心機(3 000 r/min)離心10 min后取血漿檢測，檢測過程及結(jié)果判讀均嚴格按照操作說明進行。

1.3 儀器與試劑

所有患者D-二聚體水平均采用SIMENS公司提供的試劑盒及配套質(zhì)控在SYSMEX CA7000全自動凝血分析儀上檢測。測定原理為免疫比濁法，檢測前確保試劑穩(wěn)定性及質(zhì)控在控。D-二聚體參考范圍為<250 μg/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理，呈偏態(tài)數(shù)據(jù)用中位數(shù)與四分位數(shù)表示；卵巢良惡性腫瘤組間比較用協(xié)方差分析(消除年齡影響)，不同F(xiàn)IGO分期組間比較用非參數(shù)Kruskal-WallisH檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 卵巢良、惡性腫瘤患者D-二聚體水平比較

卵巢癌患者組血漿D-二聚體水平明顯高于良性腫瘤患者組(387.5vs116 μg/L)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

表 1 卵巢良、惡性腫瘤D-二聚體水平的比較Tab.1 Comparison of D-dimer level in malignant and benign ovarian tumors

2.2 卵巢癌患者D-二聚體水平與腫瘤FIGO分期之間的關(guān)系

隨FIGO分期增加患者血漿D-二聚體水平明顯升高(χ2=78.894，P<0.01)，且分期越晚陽性率越高(圖1、表2)。

2.3 卵巢癌患者手術(shù)前后D-二聚體濃度的變化

本研究共有23例卵巢癌患者術(shù)后隨訪測定D-二聚體，取患者最后1次監(jiān)測的濃度水平與術(shù)前比較計算變化率，橫坐標(biāo)為各病例之間比較，縱坐標(biāo)正數(shù)表示增高，負數(shù)表示降低(圖2)。手術(shù)后D-二聚體濃度大多明顯下降。其中1例Ⅲc期患者(5號，紅色標(biāo)記)腦梗死起病隱匿且進展迅速，最終因缺血、缺氧性腦病死亡；8例患者出現(xiàn)臨床癥狀前獲得及時診斷，經(jīng)積極溶栓、制動及下腔靜脈濾器置入術(shù)治療后，4例患者于出院前D-二聚體已降低至術(shù)前水平以下，分別為圖2中的1、2、4、9號患者(淺綠色標(biāo)記)；4例患者病情得到緩解，D-二聚體水平達到峰值后有所下降，但術(shù)后7 d仍高于術(shù)前水平，分別為12、14、22、23號患者(黃色標(biāo)記)。19、21號為手術(shù)前、后均正常但術(shù)后略高于術(shù)前，其輕度增高無特別意義。

表 2 FIGO分期不同時卵巢癌患者D-二聚體水平比較Tab.2 Comparison of D-dimer level in ovarian cancer patients with FIGO stage

從9例患者隨機挑選3例患者變化趨勢，制作曲線(圖3)。“5號患者”是突發(fā)腦梗，最終死亡的病例；“12號患者”并發(fā)肺栓塞，“23號患者”術(shù)后并發(fā)深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)。后兩者因D-二聚體呈持續(xù)高水平或一過性下降后突然上升而及時預(yù)警，提示血栓性疾病。結(jié)合影像學(xué)確診及時發(fā)現(xiàn)肺栓塞，經(jīng)搶救后病情好轉(zhuǎn)。

3 討 論

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶的作用下生成的特異降解產(chǎn)物，血漿中D-二聚體水平可反映凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。D-二聚體可隨手術(shù)、創(chuàng)傷、妊娠、感染、DIC、腫瘤、血栓形成等因素升高，因此敏感性較高而特異性差，陽性時不具有特異性，但其陰性時表明凝血和纖溶系統(tǒng)處于穩(wěn)定狀態(tài)。D-二聚體水平檢測結(jié)合靜脈超聲檢查，可作為DVT的早期篩查手段［7］。

血栓性疾病可阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈血液回流障礙。長期臥床、手術(shù)、惡性腫瘤、嚴重外傷、充血性心力衰竭均可引起。卵巢癌患者常因腫瘤負荷使血液處于高凝狀態(tài)，腫瘤愈大，手術(shù)切除范圍愈廣泛，引起血管損傷、出血機會就愈多。術(shù)后止血藥物使用不當(dāng)也可促進血栓形成。加之患者多為中老年，常伴有高血壓、高血脂、糖尿病等，這些因素使卵巢癌術(shù)后更易并發(fā)血栓性疾病。加之術(shù)后活動少，血液瘀滯而往往容易并發(fā)DVT，若進展為肺栓塞或腦梗死則可能最終導(dǎo)致死亡［8］。

本回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)婦科腫瘤患者術(shù)后早期D-二聚體升高明顯，術(shù)后24 h達最高值，術(shù)后7 d基本恢復(fù)正常，與已有報道一致［9］。共有23例卵巢癌患者術(shù)后隨訪監(jiān)測血漿D-二聚體，術(shù)后D-二聚體濃度大多下降40%以上。其中共9例患者確診為DVT、肺栓塞、腦梗死等血栓性并發(fā)癥。上述9例患者D-二聚體水平均呈持續(xù)高水平或一過性下降后突然上升。

因國內(nèi)外文獻中已廣泛報道健康人群與良、惡性腫瘤患者之間血漿D-二聚體水平存在顯著差異［10-12］，本回顧性研究中未納入健康人群作為對照組。本研究發(fā)現(xiàn)良、惡性卵巢腫瘤患者組間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，且隨FIGO分期升高，患者D-二聚體水平明顯升高，分期越晚D-二聚體水平越高，提示卵巢癌患者凝血及纖溶功能障礙隨病情發(fā)展呈現(xiàn)加重趨勢［13］。也有學(xué)者報道術(shù)前D-二聚體水平越高，患者手術(shù)的預(yù)后越差，生存期越短［14］。

血栓性疾病的診斷除結(jié)合患者臨床表現(xiàn)外，還需結(jié)合實驗室檢查及影像學(xué)診斷。一般認為確診DVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”是靜脈造影，但其為有創(chuàng)檢查，有靜脈炎、感染、致血栓脫落的風(fēng)險等并發(fā)癥，一般不作為首選。因此，卵巢癌患者出現(xiàn)不明原因的下肢腫脹、疼痛等癥狀，應(yīng)高度懷疑DVT，需聯(lián)合D-二聚體檢測和血管彩色多普勒超聲進一步確診。

血栓性疾病的治療主要包括抗凝、溶栓和祛聚。溶栓抗凝治療開始越早，效果越好，血栓形成72 h內(nèi)治療效果最佳。本研究中亦有部分卵巢癌患者術(shù)前因D-二聚體顯著增高，通過仔細的體格檢查及B超檢查等有效手段篩查血栓危險因素并加以治療，有效地防止了血栓因手術(shù)而進一步發(fā)展、蔓延，甚至脫落導(dǎo)致肺栓塞或慢性下肢靜脈功能不全。本研究中9例確診出現(xiàn)血栓性疾病的隨訪患者中，有1例突發(fā)腦梗死并最終死亡的病例術(shù)后D-二聚體水平大幅升高，而且一直持續(xù)高水平。其余8例也出現(xiàn)D-二聚體水平呈持續(xù)高水平或一過性下降后突然上升，發(fā)現(xiàn)后及時搶救成功，為臨床醫(yī)生早診斷、早治療爭取了寶貴的時間。

總之，卵巢癌患者術(shù)前常伴隨有高凝狀態(tài)，若不加以預(yù)防，術(shù)后往往出現(xiàn)無先兆癥狀性DVT。對已存在血栓危險因素、下肢腫脹或Homans征陽性患者，宜絕對臥床，避免發(fā)生肺栓塞、腦梗等更嚴重的并發(fā)癥。對卵巢癌患者手術(shù)前后檢測血漿中D-二聚體濃度，篩查血栓高風(fēng)險人群，結(jié)合超聲檢查，可早預(yù)防、早診斷、早治療，改善患者的預(yù)后。

［1］李陽敏. 卵巢癌早期診斷與治療新進展［J］. 西南軍醫(yī),2008, 10 (5): 106-108.

［2］張惜陰. 臨床婦科腫瘤學(xué)［M］. 2版. 上海: 復(fù)旦大學(xué)出版社, 2002: 203-208.

［3］SANT M, AARELEID T, BERRINO F, et al. EUROCARE-3:survival of cancer patients diagnosed 1990-94-results and commentary［J］. Ann Oncol, 2003, 14(5): 61.

［4］BEER J H, HAEBERLI A,VOGT A, et al. Coagulation markers predict survival in cancer patients［J］. Thromb Haemost, 2002, 88(5): 745-749.

［5］NCCN (national comprehensive cancer network) Practice Guidelines in Oncology Version 1. 2010 in Ovarian Cancer.

［6］BENEDET J L, BENDER H, JONES H 3rd, et al. FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers［J］. Int J Gynecol Obstet, 2000, 70: 209-262.

［7］王鴻利, 王學(xué)峰. D-二聚體檢測的方法及其臨床應(yīng)用［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2004, 84(2): 171-172.

［8］HAAS F J, SCHUTGENS R E, BIESMA D H, et al. An ageadapted approach for the use of D-dimers in the exclusion of deep venous thrombosis［J］. Am J Hematol, 2009: 488-491.

［9］韋涌濤, 王松霞, 劉燕. 婦科惡性腫瘤患者手術(shù)前后血漿D-二聚體含量測定及應(yīng)用［J］. 中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2010,48(2): 121-122.

［10］KIM H K, et al. Plasma levels of D-dimer and soluble fibrin polymer in patients with hepatocellular carcinoma: a possible predictor of tumor thrombosis［J］. Thrombosis Res, 2003,109: 125-129.

［11］何瑛, 張紅明. 食管癌患者D-二聚體與鱗狀細胞癌相關(guān)性抗原含量檢測及臨床意義［J］. 實用醫(yī)學(xué)雜志, 2006,22(23): 2733-2734.

［12］楊雪飛, 黃伶, 李勇, 等. 消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者血漿D-二聚體測定的臨床意義［J］. 腫瘤學(xué)雜志, 2008, 14(4): 305-306.

［13］BATSCHAUER A P B, FIGUEIREDO C P, BUENO E C, et al.D-dimer as a possible prognostic marker of operable hormone receptor-negative breast cancer［J］. Ann Oncol, 2010, 21:1267-1272.

［14］MASATOSHI O, YOSHITAKE A, TAKASHI O, et al.High preoperative plasma D-dimer level is associated with advanced tumor atage and short survival after curative resection in patients with colorectal cancer［J］. Jpn J Clin Oncol, 2011, 31(8): 388-394.

Application value of monitoring D-dimer for perioperative ovarian cancer patients

WANG Min,JIANG Ming-lei, JIANG Rong, GUO Lin(Department of Clinical Laboratory, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College,Fudan University, Shanghai 200032, China)

GUO Lin E-mail：guolin5002002@yahoo.com

Background and purpose：Bleeding or thrombotic diseases are easily to be found in ovarian cancer patients, because the balance of their coagulation system are being undermined due to tumor burden or surgery.We studied the value of plasma D-dimer monitoring before and after ovarian cancer surgery.Methods：The plasma concentration of D-dimer levels were measured in 161 ovarian cancer patients and 41 benign ovarian tumor patients,and then we followed up to analyze the change of D-dimer concentration of 23 postoperative patients.Results：The plasma levels of D-dimer in ovarian cancer patients were found to be significantly higher than those in ovarian benign tumor (P＜0.01). Significantly differences of D-dimer levels were found among different ovarian cancer stages(χ2=78.894,P＜0.01), which suggested that ovarian cancer patients’ coagulation and fi brinolysis dysfunction become more serious during the progression of disease. The D-dimer amount kept at a high level or raised suddenly after a transient decrease in 9 patients who were seized with thrombotic diseases after operation.Conclusion：Monitoring the plasma D-dimer level before and after ovarian cancer operation could help fi nding out those who have high probability of thrombotic diseases and preventing deep venous thrombosis after operation. It also helps us to strive for early prevention, early diagnosis, early treatment, and to improve the prognosis of the patients.

D-dimer; Ovarian cancer; Thrombosis; Perioperative period

10.3969/j.issn.1007-3969.2012.05.012

R730.43；R737.31

A

1007-3639(2012)05-0381-04

郭林 E-mail:guolin5002002@yahoo.com

2012-02-09

2012-04-20）