谷賴胰島素：一種新型速效人胰島素類似物

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科 朱大龍 張紅

2005年，WHO的資料顯示，世界糖尿病患者達(dá)1.8億，預(yù)計(jì)到2030年將增加到3.66億[1]。2010年中國(guó)發(fā)布的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示：目前我國(guó)有9240萬(wàn)糖尿病患者，同時(shí)有1.482億糖尿病前期的患者，糖尿病已成為嚴(yán)重危害人類生存和生活質(zhì)量的公共健康問(wèn)題[2]。糖尿病治療最重要的目的是控制血糖水平達(dá)標(biāo)。一些大型臨床研究顯示，胰島素強(qiáng)化治療可以減少與高血糖相關(guān)的糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生[3,4]。近來(lái)，餐后高血糖作為心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素引起很大關(guān)注[5,6]，在控制糖尿病患者HbA1c和FBG達(dá)標(biāo)(HbA1c≤6.5%～7.0%；FBG 6.1mmol/L)的同時(shí)，人們也認(rèn)識(shí)到餐后血糖水平達(dá)標(biāo)(7.5～10.0mmol/L)的重要性[7]。為模擬進(jìn)餐誘導(dǎo)胰島素分泌的生理特征，更好地控制餐后高血糖，一種新型的超短效胰島素類似物——谷賴胰島素，日益受到人們的關(guān)注。

谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)及快速起效機(jī)制

谷賴胰島素(Insulin glulisine)是在人胰島素分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改變了2個(gè)氨基酸而得到的新型、速效胰島素類似物，是通過(guò)重組DNA技術(shù)由大腸桿菌的融合蛋白而產(chǎn)生。在人胰島素分子B鏈第3位中性、疏水的天冬酰胺被堿性、親水的賴氨酸替代，同時(shí)B鏈第29位堿性的賴氨酸被酸性、親水的谷氨酸所替代，即成為谷賴胰島素(圖1)，商品名艾倍得(Apidra)，由法國(guó)賽諾菲公司生產(chǎn)。與lispro、aspart胰島素的含鋅離子及磷酸氫二鈉緩沖體系不同，谷賴胰島素?zé)o鋅而緩沖體系中包含聚山梨酯-20，以上的獨(dú)特結(jié)構(gòu)使谷賴胰島素有更少的二聚體、六聚體生成，吸收更快[8]。

圖1 谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)

與人胰島素等電點(diǎn)(pI)5.5相比，谷賴胰島素B3、B29氨基酸的改變使其pI降至5.1，更低的pI增加了谷賴胰島素在生理pH下的可溶性，而lispro 胰島素B28、B29氨基酸的互換并沒(méi)有pI改變；胰島素B3位天冬酰胺被賴氨酸替換后，引起了空間構(gòu)象的輕度改變并誘發(fā)兩個(gè)單體分子間的電荷排斥，使其更易解離為單體分子；B29谷氨酸的負(fù)電荷不僅減少二聚化生成，而且通過(guò)與A鏈N-末端發(fā)生橋連使單體分子更加穩(wěn)定[8]。以上這些降低二聚化形成的作用相對(duì)較弱，研究表明，谷賴胰島素更快起效的主要原因是無(wú)鋅結(jié)構(gòu)。胰島素中的鋅離子易于促進(jìn)六聚體形成，lispro、aspart被注射后，其中的鋅離子通過(guò)減慢解離為單體的時(shí)間，延遲了其吸收和作用，而谷賴胰島素的無(wú)鋅結(jié)構(gòu)在聚山梨酯-20的緩沖體系下性狀穩(wěn)定，因此谷賴胰島素的聚山梨酯-20的緩沖體系和無(wú)鋅結(jié)構(gòu)使其更快的解離為單體分子，可以從注射部位更快吸收進(jìn)入血循環(huán)[9,10]。Becker等在對(duì)18例肥胖非糖尿病患者(平均BMI 34.7kg/m2)進(jìn)行的一項(xiàng)藥理學(xué)研究顯示，不管患者BMI水平高低及皮膚的厚薄，谷賴胰島素有一個(gè)更快速且穩(wěn)定的效應(yīng)，而lispro胰島素則隨著B(niǎo)MI和皮膚厚度增加，起效速度則減慢，他們認(rèn)為與谷賴胰島素的無(wú)鋅結(jié)構(gòu)更易穿透皮下脂肪組織有關(guān)，所以谷賴胰島素更適用于需要胰島素治療的肥胖患者[11]。

谷賴胰島素藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特征

谷賴胰島素的理化特征決定了其快速吸收、快速起效的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特征(圖2)[12]。研究證實(shí)，谷賴胰島素的吸收速度和起效速度是等分子的正規(guī)人胰島素(RHI)的2倍，而且在腎功能不全的患者中無(wú)藥物蓄積效應(yīng)[11,13]。在健康志愿者、1型糖尿病兒童青少年、成年患者及2型糖尿病患者的大部分研究均證實(shí)[14-16]，谷賴胰島素較lispro、aspart胰島素更快的起效。在寧光教授的研究中[17]，他們用鉗夾技術(shù)比較了谷賴胰島素與lispro胰島素在健康志愿者中的藥理學(xué)特征，結(jié)果顯示，二者具有相似的藥理學(xué)特性，而在葡萄糖輸注率(GIR)方面，谷賴胰島素在注射0～1h有更大的AUC(69.22±38.59mg/kg)，而lispro的AUC0～1h為45.95±28.84mg/kg，差異有顯著性。鑒于谷賴胰島素的快速吸收、快速起效特征，一些學(xué)者建議在1型糖尿病患者中，谷賴胰島素應(yīng)該以更低的劑量起始[18,19]。

圖2 谷賴胰島素藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征

在健康人中，谷賴胰島素的絕對(duì)生物利用度為70%，高于其他胰島素制劑，且與注射部位的不同無(wú)關(guān)，不管是腹部、三角肌或是大腿注射，谷賴胰島素的藥效學(xué)變異性均很低[20]。在1型或2型糖尿病患者中，谷賴胰島素的吸收和作用曲線均有高度的可重復(fù)性，優(yōu)于RHI及l(fā)ispro胰島素，因此谷賴胰島素變異性小、有一個(gè)穩(wěn)定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征[17]。 谷賴胰島素在任何劑量下其吸收速度均早于RHI 20～30min，其全部吸收入血及降糖效應(yīng)結(jié)束均不超過(guò)4.5h，不同于RHI的大于7h，二者在葡萄糖處置指數(shù)(代表降糖效應(yīng)開(kāi)始)的差異大約30～40min，這決定了RHI在進(jìn)餐前30min注射，而谷賴胰島素可以在餐前及進(jìn)餐后立即注射[21]，具有較好的靈活性。

谷賴胰島素在臨床治療中的優(yōu)勢(shì)和安全性

臨床研究證實(shí)，谷賴胰島素快速吸收、快速起效的機(jī)制可顯著降低1型和2型糖尿病患者的血糖水平。盡管谷賴胰島素聯(lián)合NPH胰島素較RHI聯(lián)合NPH胰島素有更好的血糖控制，但谷賴胰島素聯(lián)合胰島素glargine的基礎(chǔ)-餐時(shí)模式是最有效的組合方式[22,23]。谷賴胰島素對(duì)1型糖尿病患者進(jìn)行基礎(chǔ)-餐時(shí)治療，可有效的控制血糖，而且注射方式靈活，所需胰島素總量較低、嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低[19,24,25]。在一項(xiàng)1型糖尿病的研究中[26]，受試者隨機(jī)接受谷賴胰島素或lispro胰島素餐前注射，兩組均聯(lián)合胰島素glargine，結(jié)果兩組患者有類似的HbA1c下降和低血糖發(fā)生，且谷賴胰島素組患者所需的glargine劑量及胰島素總量明顯低于lispro組，考慮與谷賴胰島素更快吸收、起效有關(guān)。在另一項(xiàng)為期12周、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照的1型糖尿病研究中[19]，比較谷賴胰島素餐前注射、餐后20min內(nèi)注射及RHI餐前30～40min注射三種方案的有效性和安全性，結(jié)果顯示，餐前注射谷賴胰島素較注射RHI有更優(yōu)越的HbA1c水平降低(-0.26% vs -0.11%)，餐后20min注射谷賴胰島素對(duì)HbA1c的降低(-0.13%)不劣于餐前注射RHI；嚴(yán)重低血糖發(fā)生率在RHI組明顯較高(10.1%)，在餐前或餐后谷賴胰島素注射組均較低(均為8.4%)，這個(gè)研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象，谷賴胰島素餐后注射組患者的體重發(fā)生了輕度的降低(-0.3kg)，而餐前注射組及RHI組患者的體重則有輕度的增加(+0.3kg)。

在2型糖尿病患者中，谷賴胰島素與glargine胰島素的基礎(chǔ)-餐時(shí)治療同樣能有效降低血糖，且注射方式靈活[27,28]。Ratner等進(jìn)行的為期52周、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行對(duì)照臨床研究[28]，觀察不同的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素注射模式對(duì)2型糖尿病患者體重和血糖影響，兩組患者隨機(jī)接受餐前0～15min或進(jìn)餐20min谷賴胰島素注射，兩組均聯(lián)合胰島素glargine每日1次及二甲雙胍治療，主要觀察終點(diǎn)為HbA1c和體重的變化。研究結(jié)束時(shí)，餐前及餐后注射谷賴胰島素獲得理想、類似的血糖控制(HbA1c：7.04% vs 7.16%)，且全部低血糖發(fā)生及嚴(yán)重低血糖發(fā)作在兩組間無(wú)明顯差異，餐后注射組患者的體重較餐前注射組下降了0.87kg。因此，谷賴胰島素有效的降糖效應(yīng)、餐前及餐后注射的靈活性，為患者提供了更易接受、更加簡(jiǎn)便的治療選擇，從而提高患者治療的依從性。

總之，谷賴胰島素的無(wú)鋅獨(dú)特結(jié)構(gòu)，更少二聚體和六聚體生成，使其吸收更快。谷賴胰島素變異性低、注射時(shí)間靈活，餐前0～15min或餐后20min內(nèi)給藥，均可很好地控制餐后血糖，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，餐后注射可能會(huì)減少胰島素總量、降低體重益處，使患者更易接受。谷賴胰島素在基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案中具有安全、有效的優(yōu)勢(shì)，是基礎(chǔ)策略中的理想伙伴，為臨床治療提供了新的選擇。

[1]World Health Organization.Diabetes Mellitus.Facts sheet 2006,number 316.Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/.

[2]Yang WY, Lu JM, Weng JP, et al.Prevalence of Diabetes among Men and Women in China[J].N Eng l J Med, 2010, 362(12): 1090-1101.

[3]The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus[J].N Engl J Med, 1993, 329(14): 977-986.

[4]UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)[J].Lancet, 1998, 352(9131): 837-853.

[5]Home P.Contributions of basal and post-prandial hyperglycaemia to micro and macrovascular complications in people with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin, 2005, 21(7): 989-998.

[6]Leiter LA, Ceriello A, Davidson JA, et al.Post-prandial glucose regulation: new data and new implications[J].Clin Ther, 2005,27(Suppl 2): S42-S56.

[7]Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a con-sensus statement from the American diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes [J].Diabetes Care, 2006, 29(8): 1963-1972.

[8]Becker RH.Insulin glulisine complementing basal insulins: a review of structure and activity [J].Diabetes Technol Ther, 2007, 9(1):109-21.

[9]Heise T, Nosek L, Spitzer H, et al.Insulin glulisine: a faster onset of action compared with insulin lispro[J].Diabetes Obes Metab, 2007,9(5): 746-753.

[10]Arnolds S, Rave K, Hovelmann U, et al.Insulin glulisine has a faster onset of action compared with insulin aspart in healthy volunteers [J].Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2010, 118(9): 662-664.

[11]Becker RH, Frick AD, Burger F, et al.Insulin glulisine, a new rapidacting insulin analogue, displays a rapid time-action profi le in obese non-diabetic subjects [J].Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2005, 113(8):435-443.

[12]The Internet Drug Index.Apidra.Available from: http://www.rxlist.com/apidra drug/ clinical-pharmacology.htm.

[13]Jaros M, Martinek V, Piechatzek R, et al.Pharmacokinetics of insulin glulisine in non-diabetic renally impaired patients [J].Diabetes, 2004,53(Suppl 2): A321.

[14]Home PD.The pharmacokinetics and pharmacodynamics of rapidacting insulin analogues and their clinical consequences [J].Diabetes Obes Metab, 2012, Feb 9.doi: 10.1111/j.1463 - 1326.2012.01580.x.

[15]Danne T, Becker RH, Heise T, et al.Pharmacokinetics, prandial glucose control, and safety of insulin glulisine in children and adolescents with type 1 diabetes [J].Diabetes Care, 2005, 28(9): 2100-2105.

[16]Becker RHA, Frick AD, Kapitza C, et al.Pharmacodynamics (PD)and pharmacokinetics (PK) of insulin glulisine compared with insulin Lispro (IL) and regular human insulin (RHI) in patients with type 2 diabetes [J].Diabetes, 2004, 53(Suppl 2): A119.

[17]Chao M, Wang W, Zhang Y, et al.Bioequivalence between two human insulin analogs in Chinese population: Glulisine and Lispro[J].Endocrine, 2010, 38(1): 48-52.

[18]Kawamori R, Kadowaki T, Ishii H, et al.Efficacy and safety of insulin glulisine in Japanese patients with type 1 diabetes mellitus [J].Diabetes Obes Metab, 2009, 11(9): 891-899.

[19]Garg SK, Rosenstock J, Ways K.Optimized basal-bolus insulin regimens in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with basal insulin glargine[J].Endocr Pract,2005, 11(2): 11-17.

[20]Frick AD, Becker RHA, Wessels D, et al.Pharmacokinetic and glucodynamic profi les of insulin glulisine following subcutaneous administration at various injection sites [J].Diabetes, 2003, 52 (Suppl 1): A119.

[21]Becker R, Frick A, Heinemann L, et al.Dose response relation of insulin glulisine (GLU) in subjects with Type 1 diabetes (T1DM) [J].Diabetes, 2005, 54 (Suppl 1): A332.

[22]Dailey G, Rosenstock J, Moses RG, et al.Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes [J].Diabetes Care, 2004, 27(10): 2363-2368.

[23]Levin PA, Zhang Q, Mersey JH, et al.Glycemic control with insulin glargine plus insulin glulisine versus premixed insulin analogues in real-world practices: a cost-effectiveness study with a randomized pragmatic trial design [J].Clin Ther, 2011, 33 (7): 841-50

[24]Philotheou A, Arslanian S, Blatniczky L, et al.Comparable effi cacy and safety of insulin glulisine and insulin lispro when given as part of a Basal-bolus insulin regimen in a 26-week trial in pediatric patients with type 1 diabetes[J].Diabetes Technol Ther, 2011, 13(3): 327-334.

[25]Itoh A, Saisho Y, Mitsuishi M, et al.Insulin glulisine may ameliorate nocturnal hypoglycemia related to insulin antibody--a case report[J].Diabetes Res Clin Pract, 2011, 94(2): e53-54.

[26]Garg SK.New insulin analogues[J].Diabetes Technol Ther, 2005,7(5): 813-817.

[27]Umpierrez GE, Smiley D, Jacobs S, et al.Randomized study of basalbolus insulin therapy in the inpatient management of patients with type 2 diabetes undergoing general surgery (RABBIT 2 surgery) [J].Diabetes Care, 2011, 34(2): 256-261.

[28]Ratner R, Wynne A, Nakhle S, et al.Influence of preprandial vs.postprandial insulin glulisine on weight and glycaemic control in patients initiating basal-bolus regimen for type 2 diabetes: a multicenter, randomized, parallel, open-label study (NCT00135096)[J].Diabetes Obes Metab, 2011, 13 (12): 1142-1148.