從HbA1c分層管理看基礎(chǔ)胰島素的應(yīng)用策略

四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 李益 童南偉

HbA1c分層管理的概念

糖化血紅蛋白(HbA1c)分層管理，即不籠統(tǒng)推薦糖尿病的固定“一刀切”式控制HbA1c目標(biāo)，而是根據(jù)患者疾病狀態(tài)和社會(huì)因素的差異進(jìn)行分層，然后根據(jù)各層次的具體情況制定適合該層次的HbA1c控制目標(biāo)。該概念由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)在《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)》提出[1-2]。

控制血糖可延緩糖尿病的發(fā)展及并發(fā)癥的發(fā)生，但其公認(rèn)的控制目標(biāo)值一直存在爭(zhēng)議。近年來(lái)包括糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)研究(ACCORD)、退伍軍人糖尿病研究(VADT)和糖尿病與心血管疾病行動(dòng)研究(ADVANCE)等眾多有關(guān)血糖控制與并發(fā)癥關(guān)系的臨床研究表明，5年左右強(qiáng)化降糖治療對(duì)某些特殊(相當(dāng)部分已有大血管疾病，病程近10年，平均年齡60歲左右)的2型糖尿病患者的大血管病變無(wú)明顯益處，ACCORD研究甚至顯示，控制HbA1c水平接近正常值(＜6.4%)反而增加這類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。另外，我國(guó)2型糖尿病患者血管并發(fā)癥以腦血管病和腎損害相對(duì)高發(fā)，與白種人有些不同?；谝陨媳尘?，參考國(guó)際權(quán)威指南的建議并結(jié)合我國(guó)糖尿病特點(diǎn)特別是經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生、文化等方面的地域和個(gè)體差異，2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定了該《共識(shí)》。

《共識(shí)》推崇個(gè)體化血糖控制，提出了HbA1c分層管理的理念，制定了根據(jù)病情并結(jié)合社會(huì)因素分層的具體HbA1c控制目標(biāo)，并對(duì)HbA1c目標(biāo)值的適用人群以HbA1c水平進(jìn)行了分層(見(jiàn)表1)。《共識(shí)》具有實(shí)用性和針對(duì)性，對(duì)于臨床中為患者制定個(gè)體化的降糖策略具有重要指導(dǎo)作用。

胰島素的起始治療

1. 胰島素起始治療的時(shí)機(jī)

胰島素是控制血糖的重要手段，具有高效、經(jīng)濟(jì)、較安全的特點(diǎn)，其在糖尿病管理中的作用不容忽視。多項(xiàng)研究表明，亞裔人胰島B細(xì)胞胰島素儲(chǔ)備能力較白種人低，因此我國(guó)2型糖尿病患者更應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候啟動(dòng)胰島素治療[3]。

1.1 1型糖尿病速發(fā)型患者 在發(fā)病時(shí)就需要啟動(dòng)胰島素替代治療，且需持續(xù)終生使用[4]。

1.2 非妊娠的2型糖尿病和成人隱匿性免疫性糖尿病患者 胰島素起始治療的時(shí)機(jī)：對(duì)于新診斷的患者，除了感染和各種應(yīng)激狀態(tài)外，依據(jù)血糖和HbA1c水平啟動(dòng)胰島素治療的指征各學(xué)術(shù)組織的推薦大致相同。2011年美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)《糖尿病臨床實(shí)踐指南》建議HbA1c>9%且有明顯糖毒性臨床表現(xiàn)甚至有酮癥酸中毒傾向者需起始胰島素治療[5]。2012年4月美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes，EASD)《關(guān)于2型糖尿病高血糖治療的聯(lián)合聲明》中將初始使用胰島素的血糖水平提高了，即血漿葡萄糖高于16.7～19.4mmol/L或HbA1c>10%～12%且有明顯的高血糖癥狀者，或發(fā)生了酮血癥則強(qiáng)烈推薦于確診后即起始胰島素治療，但安全穩(wěn)定后應(yīng)過(guò)渡至口服降糖藥治療[6]。

表1 中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c目標(biāo)值建議

需要強(qiáng)調(diào)的是，目前沒(méi)有任何指南推薦新診斷的或初治的非妊娠2型糖尿病患者無(wú)指征地隨意首選胰島素治療。

對(duì)于已確診并開(kāi)始接受治療的患者，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》中建議，在采用有效地生活方式干預(yù)及兩種或兩種以上口服降糖藥較大劑量治療3個(gè)月后血糖仍不達(dá)標(biāo)時(shí)或病程中出現(xiàn)無(wú)確切誘因的體重下降時(shí)，需考慮啟動(dòng)胰島素治療[3]。2012年4月ADA和EASD《關(guān)于2型糖尿病高血糖治療的聯(lián)合聲明》中指出，在生活方式干預(yù)和二甲雙胍聯(lián)合治療3個(gè)月HbA1c仍未達(dá)標(biāo)者，可根據(jù)患者自身特點(diǎn)及意愿、控制靶目標(biāo)、藥物特性，選擇以下五種藥物中任何一種聯(lián)用：磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、二肽基肽酶-4抑制劑、胰高糖素樣多肽-1受體激動(dòng)劑、胰島素(通常選用基礎(chǔ)胰島素)，以求在最小的不良反應(yīng)下達(dá)到血糖靶目標(biāo)[6]。所以，我們推薦在生活方式干預(yù)及兩種或三種降糖藥物治療3個(gè)月后血糖未達(dá)標(biāo)時(shí)或病程中出現(xiàn)無(wú)確切誘因的體重下降時(shí)均可啟動(dòng)胰島素治療。

2. 胰島素起始治療時(shí)胰島素種類選擇

目前各學(xué)術(shù)組織推薦的胰島素起始治療方案不完全一致[3]。多數(shù)國(guó)家和地區(qū)推薦起始治療使用基礎(chǔ)胰島素，如血糖控制不達(dá)標(biāo)，可加用餐時(shí)胰島素?！睹绹?guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)專家共識(shí)》指出根據(jù)不同的HbA1c水平和血糖譜，基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素或餐時(shí)胰島素一日多次注射、餐時(shí)胰島素加二甲雙胍這四種胰島素方案中任一種均可作為起始治療，應(yīng)該說(shuō)此方案更科學(xué)、更合理，但相對(duì)難掌握，特別是非內(nèi)分泌專科醫(yī)生。目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)何種胰島素起始治療方案更優(yōu)?；贗MPROVE研究的結(jié)果[7]和我國(guó)糖尿病患者的血糖譜特點(diǎn)，《中國(guó)成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用專家共識(shí)》將基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素均列為胰島素起始治療方案的備選方案，這一推薦與2010年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》一致[4]，此方案尤其適合非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生。

迄今，尚缺乏量化指標(biāo)來(lái)判斷起始選擇基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素。但依據(jù)基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素的降糖特點(diǎn)，即基礎(chǔ)胰島素降空腹血糖為主而餐后血糖有一定降低，預(yù)混胰島素則是在基礎(chǔ)胰島素降糖的基礎(chǔ)之上可較多降低餐后血糖。由此推論，空腹血糖升高為主或空腹餐后血糖需相似水平的降低宜選擇基礎(chǔ)胰島素；以餐后血糖升高為主同時(shí)伴空腹血糖升高則宜選擇預(yù)混胰島素。

基礎(chǔ)胰島素的應(yīng)用

1. 基礎(chǔ)胰島素種類的選擇

中效人胰島素和長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素和地特胰島素均可作為基礎(chǔ)胰島素[3,4,6]。Cochrane一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，對(duì)于2型糖尿病患者，長(zhǎng)效胰島素類似物和中效人胰島素對(duì)血糖的控制作用無(wú)顯著差異，長(zhǎng)效胰島素類似物在患者導(dǎo)向的結(jié)果(即死亡率、致殘率、生活質(zhì)量)或者費(fèi)用方面亦相似[8]。但是，長(zhǎng)效胰島素類似物作用時(shí)間比中效人胰島素長(zhǎng)，在長(zhǎng)期治療情況下,血清游離胰島素濃度可保持穩(wěn)定。這些特性使得與中效人胰島素相比，長(zhǎng)效胰島素類似物較少發(fā)生嚴(yán)重和夜間低血糖[3]。AACE認(rèn)為，長(zhǎng)效胰島素類似物是較理想的基礎(chǔ)胰島素[5,7]。因此，胰島素的選擇應(yīng)綜合考慮患者疾病狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)狀況和健康需求，選擇安全、有效、成本-效益高的基礎(chǔ)胰島素。

2. 基礎(chǔ)胰島素治療患者的血糖監(jiān)測(cè)

血糖監(jiān)測(cè)是糖尿病管理的重要組成部分，其監(jiān)測(cè)結(jié)果可用于評(píng)估糖尿病患者糖代謝紊亂程度、制定合理的降糖方案、反映降糖效果并指導(dǎo)治療方案調(diào)整。下面我們將結(jié)合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南》，簡(jiǎn)要闡述接受基礎(chǔ)胰島素治療患者的血糖監(jiān)測(cè)[9]。

目前應(yīng)用于臨床的血糖監(jiān)測(cè)方法包括下列四種：自我血糖監(jiān)測(cè)(SMBG)、動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(CGM)、糖化血清白蛋白(GA)測(cè)定及HbA1c測(cè)定。

2.1 SMBG方案 SMBG即患者利用血糖儀在家中開(kāi)展的血糖監(jiān)測(cè)，能實(shí)時(shí)反映血糖水平，便于降糖方案調(diào)整，同時(shí)有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理低血糖，避免嚴(yán)重低血糖的發(fā)生。相關(guān)研究顯示，在接受胰島素治療的患者中應(yīng)用自我血糖監(jiān)測(cè)能改善代謝控制、并可能減少糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件。接受基礎(chǔ)胰島素治療的患者在血糖達(dá)靶目標(biāo)之前，需每周監(jiān)測(cè)3天的空腹血糖，每?jī)芍軓?fù)診1次，復(fù)診前1天加測(cè)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖譜。在血糖達(dá)標(biāo)后每周監(jiān)測(cè)3次血糖，即：空腹、早餐后、晚餐后，每月復(fù)診1次，復(fù)診前1天加測(cè)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖譜(見(jiàn)表2)。

表2 基礎(chǔ)胰島素治療SMBG方案

2.2 CGM CGM是通過(guò)葡萄糖感應(yīng)器監(jiān)測(cè)皮下組織間液的葡萄糖濃度來(lái)間接反映血糖水平的監(jiān)測(cè)技術(shù)，可以提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波動(dòng)的趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)方法不易探測(cè)到的高血糖或低血糖。CGM適用于以下患者或情況：①1型糖尿病。②需要胰島素強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者。③在SMBG指導(dǎo)下使用降糖治療的2型糖尿病患者，仍出現(xiàn)無(wú)法解釋的嚴(yán)重低血糖或反復(fù)低血糖，無(wú)癥狀性低血糖、夜間低血糖，無(wú)法解釋的高血糖，特別是空腹高血糖、血糖波動(dòng)大，處于對(duì)低血糖的恐懼，刻意保持高血糖狀態(tài)的患者，SMBG結(jié)果良好但HbA1c始終不達(dá)標(biāo)者。④妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠。⑤患者教育。進(jìn)行CGM可以促使患者選擇健康的生活方式，提高患者依從性，促進(jìn)醫(yī)患雙方更有效的溝通。⑥其他糖尿病患者如病情需要也可進(jìn)行CGM，以了解其血糖譜的特點(diǎn)及變化規(guī)律。⑦其他伴有血糖變化的內(nèi)分泌代謝疾病，如胰島素瘤等，也可應(yīng)用CGM了解血糖變化的特征。

2.3 GA GA反映患者近2～3周內(nèi)平均血糖水平，為評(píng)價(jià)患者短期糖代謝控制情況的良好指標(biāo)，尤其是對(duì)于糖尿病患者治療方案調(diào)整后療效評(píng)估有重要意義。

2.4 HbA1cHbA1c是反映既往2～3月平均血糖水平的指標(biāo)，是臨床上作為評(píng)估長(zhǎng)期血糖控制狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，也是臨床決定是否需要調(diào)整治療的重要依據(jù)。根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》的建議，HbA1c在治療之初至少每3個(gè)月檢測(cè)1次，一旦達(dá)到治療目標(biāo)可每6個(gè)月檢查一次。

基礎(chǔ)胰島素的劑量調(diào)整策略

2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》推薦，基礎(chǔ)胰島素需與口服降糖藥物聯(lián)用，于睡前注射[4]。

1. 基礎(chǔ)胰島素起始劑量的確定

基礎(chǔ)胰島素治療一般應(yīng)從小劑量開(kāi)始[6]，ADA曾推薦起始劑量可為固定值10IU/d[10]。但這不適合中國(guó)患者的特點(diǎn)，因其肥胖及體重情況不同。我們認(rèn)為，中國(guó)以千克體重和血糖為參照較合理，即可按0.1～0.2IU/·kg-1·d-1[6]計(jì)算。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重高血糖時(shí)(血漿葡萄糖高于16.7～19.4mmol/L、HbA1c大于10%～12%)，起始劑量可增大為0.3～0.4IU/·kg-1·d-1[6]。若就診前連續(xù)數(shù)天監(jiān)測(cè)過(guò)空腹血糖值，可將最高血糖值作為起始劑量(如最高血糖值為15.8mmol/L，則以16IU/d作為起始劑量)[12]。通常起始劑量無(wú)法使血糖達(dá)標(biāo)，需要對(duì)劑量進(jìn)行適時(shí)適量的調(diào)整后才能有效控制血糖。

2. 基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整策略

胰島素是降糖最有效的措施。但2011年我國(guó)糖尿病現(xiàn)況調(diào)查結(jié)果顯示，口服降糖藥物聯(lián)合胰島素治療的患者HbA1c控制達(dá)標(biāo)率并不高，僅為15%[3]。血糖成功達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵在于安全和行之有效的劑量調(diào)整策略[11]，因此避免低血糖的發(fā)生是首要的。

SMBG是劑量調(diào)整的基礎(chǔ)。一旦接受基礎(chǔ)胰島素治療，患者就需詳實(shí)地記錄自我血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果、胰島素用量、飲食及運(yùn)動(dòng)情況，以作為劑量調(diào)整的依據(jù)。治療之初，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次HbA1c，用以評(píng)估血糖控制情況[6]。

自我劑量調(diào)整(self-titration)，即患者自己根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)胰島素劑量進(jìn)行調(diào)整，近年來(lái)相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，與醫(yī)生為主導(dǎo)的劑量調(diào)整模式相比，自我劑量調(diào)整有著潛在優(yōu)勢(shì)[11]。ATLANTUS研究[12]為前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，5033名血糖控制不佳的患者均使用甘精胰島素治療，被隨機(jī)分成兩組，即自我劑量調(diào)整組和醫(yī)生主導(dǎo)劑量調(diào)整組。自我劑量調(diào)整組由患者自己根據(jù)前3天平均空腹血漿葡萄糖值每3天調(diào)整一次基礎(chǔ)胰島素用量，醫(yī)生主導(dǎo)劑量調(diào)整組則由醫(yī)生每周對(duì)患者進(jìn)行電話或門(mén)診隨訪，并根據(jù)患者前3天平均空腹血漿葡萄糖值對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。該研究將空腹血漿葡萄糖目標(biāo)值設(shè)定為≤5.5mmol/L。兩組具體劑量調(diào)整方案(見(jiàn)表3)。結(jié)果顯示，自我劑量調(diào)整組與醫(yī)生主導(dǎo)劑量調(diào)整組相比，其HbA1c和空腹血糖值下降幅度更大，而且并未增加嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率。該研究納入對(duì)象中，有一部分患者進(jìn)入研究前從未接受過(guò)胰島素治療。調(diào)查員觀察發(fā)現(xiàn)，這部分患者在被分入自我劑量調(diào)整組后，同樣可以安全、有效地對(duì)基礎(chǔ)胰島素劑量進(jìn)行自我調(diào)整。這說(shuō)明自我劑量調(diào)整策略在基礎(chǔ)胰島素起始治療中的可行性。

表3 ATLANTUS研究劑量調(diào)整方案

另一方面，如何根據(jù)HbA1c控制靶目標(biāo)確定劑量調(diào)整的空腹血糖目標(biāo)值，對(duì)于血糖達(dá)標(biāo)也有著舉足輕重的作用[11]。TITRATE研究[13]顯示，在基礎(chǔ)胰島素自我劑量調(diào)整的策略下，空腹血糖目標(biāo)值(FPG titration targets)不同會(huì)引起最終血糖控制情況的差異。 3.9～5.0mmol/L 組與4.4～6.1mmol/L組相比，前者HbA1c下降幅度顯著大于后者，且前者HbA1c的達(dá)標(biāo)率(HbA1c＜7.0%)可達(dá)64.3%，后者僅為54.5%，兩者具有顯著差異。而兩者的低血糖發(fā)生率和體重增加幅度大致相當(dāng)。可見(jiàn)較低的空腹血糖劑量調(diào)整目標(biāo)值有助于提高HbA1c的達(dá)標(biāo)率，但決不能完全靠空腹血糖來(lái)控制HbA1c，特別是以低血糖為代價(jià)尤其是夜間低血糖，這樣會(huì)增加死亡率尤其是血管事件的死亡率。至于如何根據(jù)不同的控制靶目標(biāo)確定合適的空腹血糖值，尚無(wú)研究給出明確的答案。我們可根據(jù)HbA1c對(duì)應(yīng)的平均血糖水平(見(jiàn)表4)[14]，以及現(xiàn)有相關(guān)《指南》推薦的血糖控制目標(biāo)(見(jiàn)表5)[5,15]，并結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)確定一個(gè)空腹血糖目標(biāo)值，以用于指導(dǎo)基礎(chǔ)胰島素劑量的調(diào)整。

綜上，一個(gè)行之有效的劑量調(diào)整策略應(yīng)包含以上兩個(gè)要素。首先根據(jù)不同人群的HbA1c控制目標(biāo)制定一個(gè)合適的空腹血糖目標(biāo)值，然后由患者根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行自我基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整。調(diào)節(jié)的頻度可為每3天一次，當(dāng)前3天的平均空腹血糖值高于空腹血糖目標(biāo)值時(shí)每次可上調(diào)1～2IU；當(dāng)靠近目標(biāo)值時(shí)，上調(diào)的頻度應(yīng)降低，上調(diào)的劑量應(yīng)減少；若出現(xiàn)任何形式的低血糖時(shí)，均應(yīng)適量下調(diào)胰島素用量[4,6,10]。同時(shí)在血糖未達(dá)標(biāo)前，每3個(gè)月復(fù)查一次HbA1c，評(píng)估血糖控制情況。當(dāng)空腹血糖顯示已達(dá)標(biāo)而HbA1c卻未達(dá)標(biāo)時(shí)，或基礎(chǔ)胰島素用量大于0.5IU/(kg·d)時(shí)，均應(yīng)考慮依據(jù)餐后血糖情況適當(dāng)加用餐時(shí)胰島素或改用預(yù)混胰島素[4,6]。

表4 糖化血紅蛋白(HbA1c)與平均血糖水平的關(guān)系

表5 各指南推薦的血糖控制目標(biāo)

通過(guò)上述討論，我們認(rèn)為根據(jù)患者的不同情況制定“量身定做”式的HbA1c靶目標(biāo)，而不是籠統(tǒng)的HbA1c<7%的靶目標(biāo)；一般情況下胰島素不應(yīng)作為初治2型糖尿病患者的首選；依據(jù)血糖譜選擇基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素作為起始治療；若以基礎(chǔ)胰島素為起始治療，應(yīng)與口服藥合用，且從小劑量開(kāi)始，逐漸達(dá)標(biāo)，作好血糖監(jiān)測(cè)，盡量避免低血糖發(fā)生即安全達(dá)標(biāo)。

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