胰島素起始治療模式的選擇

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)藥研究院 劉超 王昆

近年來，隨著2型糖尿病的病理生理機(jī)制被逐步明確，對(duì)于2型糖尿病的治療方案也日趨完善。盡管口服降糖藥因其方便安全而使患者具有良好的依從性，但胰島素治療卻依然憑借其對(duì)血糖的良好控制而在2型糖尿病的治療中占據(jù)不可替代的地位。胰島素有許多不同的搭配方案，但總得來說，可以分為基礎(chǔ)胰島素治療策略和預(yù)混胰島素治療策略兩大類。在基礎(chǔ)胰島素治療策略中，基礎(chǔ)胰島素可以與口服降糖藥、短效/超短效胰島素進(jìn)行搭配，而預(yù)混治療策略則是主要使用預(yù)混胰島素控制血糖。對(duì)于不同的胰島素治療方案的優(yōu)劣可通過有效性、安全性、患者依從性以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面進(jìn)行評(píng)估，本文就基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療策略的優(yōu)劣作一綜述。

口服降糖藥控制不佳的患者及時(shí)啟用胰島素治療

2006年開始，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和歐洲糖尿病研究會(huì)(EASD)對(duì)起始胰島素治療的時(shí)機(jī)達(dá)成共識(shí)，該共識(shí)建議：對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，應(yīng)用單種口服降糖藥物治療3個(gè)月不達(dá)標(biāo)者，即可啟動(dòng)胰島素治療；兩種口服降糖藥物治療3個(gè)月不達(dá)標(biāo)者，亦建議啟動(dòng)胰島素治療。這個(gè)《指南》在2012年的更新版本中，依然沒有改變?cè)缙谄鹗家葝u素治療的建議[1]。

2007年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》亦建議，經(jīng)生活方式和口服降糖藥物(OHA)聯(lián)合治療仍未達(dá)標(biāo)者，即可開始加入胰島素的聯(lián)合治療；一般經(jīng)過最大劑量口服降糖藥治療后糖化血紅蛋白(HbA1c)仍>7.0%者，即可啟動(dòng)胰島素治療。同時(shí)，該《指南》還制定了治療程序：超重/肥胖的2型糖尿病患者應(yīng)在飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重的同時(shí)首選雙胍類藥物，3個(gè)月后HbA1c>6.5%者，即應(yīng)聯(lián)合使用其他不同作用機(jī)制的口服降糖藥物；再經(jīng)過3個(gè)月的治療后，如果HbA1c>6.5%者，則應(yīng)該聯(lián)合胰島素治療；對(duì)于非超重的患者，在飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重的同時(shí)可以選用任何一種或多種口服降糖藥物，治療3個(gè)月后，如果HbA1c>6.5%，就可以聯(lián)合應(yīng)用胰島素治療。

2010年最新修訂的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》指出：2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服藥和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療2～3個(gè)月后，HbA1c水平仍然>7.0%者，應(yīng)考慮啟動(dòng)胰島素治療。

1.空腹高血糖對(duì)總體高血糖的重要性

2型糖尿病患者血糖由空腹血糖(FBG)和餐后血糖(PBG)組成，而HbA1c則反映了總體血糖水平。Riddle等認(rèn)為，餐后高血糖是基礎(chǔ)高血糖的進(jìn)一步增加，通過曲線下面積計(jì)算，空腹高血糖對(duì)總體血糖的貢獻(xiàn)要大于餐后高血糖。

Monnier研究發(fā)現(xiàn)[2]，病程不同、血糖水平不同的2型糖尿病患者各自有其不同的血糖譜，隨著病程進(jìn)展、血糖水平升高而變化，不同患者其空腹高血糖和進(jìn)餐相關(guān)的高血糖的組成和貢獻(xiàn)比例也不相同，其中，病程較長(zhǎng)、HbA1c≥8%的2型糖尿病患者中空腹高血糖所占的貢獻(xiàn)比例顯著，進(jìn)餐相關(guān)的高血糖是在空腹高血糖之上進(jìn)一步升高；當(dāng)HbA1c在7.3%～8.4%之間時(shí)，空腹和餐后血糖對(duì)總體血糖的影響是相同的，當(dāng)HbA1c＞8.5%時(shí)，空腹高血糖對(duì)總體高血糖的影響大于餐后高血糖。并且，隨著HbA1c的升高，空腹高血糖對(duì)總體高血糖的影響相應(yīng)增大，提示對(duì)于血糖控制良好的患者，餐后血糖波動(dòng)的影響是重要的，而隨著糖尿病的發(fā)展，空腹高血糖的影響漸漸占主要地位。

亦有研究表明，對(duì)于臨床常見的已接受口服降糖藥治療控制不佳的2型糖尿病患者而言，其空腹高血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)比例更高。對(duì)于OHA控制不佳患者，Riddle等的研究提示，空腹高血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)率達(dá)到76%～80%。Riddle研究是對(duì)6項(xiàng)治療達(dá)標(biāo)的匯總研究，入選1699例應(yīng)用飲食控制及OHA治療的2型糖尿病患者，平均糖尿病病程9年。平均HbA1c為8.69%，F(xiàn)PG為10.7mmol/L(193mg/dl)，監(jiān)測(cè)7點(diǎn)血糖情況，以FPG>5.6mmol/L作為高血糖標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這些接受口服藥物治療控制不佳，擬起始胰島素治療的患者中，空腹高血糖對(duì)HbA1c具有顯著貢獻(xiàn)。

日本學(xué)者Kikuchi等研究發(fā)現(xiàn)[3]，亞洲人群中空腹高血糖和餐后高血糖對(duì)HbA1c都有貢獻(xiàn)，且兩者對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)比例和相關(guān)性是不同的，其中，只有空腹血糖隨HbA1c升高而增加，即在2型糖尿病患者中，無論HbA1c在什么水平，空腹血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)呈線性相關(guān)；而隨著HbA1c升高，餐后血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)并未隨之增加，兩者間無明確線性相關(guān)性。

ORIGIN研究基線數(shù)據(jù)對(duì)空腹血糖和HbA1c關(guān)系分析亦表明，空腹血糖>5.6mmol/L時(shí)，其與HbA1c呈正相關(guān)，當(dāng)空腹血糖位于5.6～9.0mmol/L時(shí)與HbA1c的相關(guān)性更為顯著。而且，空腹血糖與HbA1c的關(guān)系不受人種和地域的影響。

國(guó)內(nèi)賈偉平等的研究提示，中國(guó)2型糖尿病患者中，HbA1c＞7.5%時(shí)，空腹血糖貢獻(xiàn)超過60%。

因此，空腹高血糖可以預(yù)測(cè)餐后高血糖的升高程度，是推動(dòng)治療達(dá)標(biāo)(HbA1c＜7%)的核心，降低空腹高血糖可有效降低整個(gè)24h血糖譜。

2.基礎(chǔ)胰島素是起始胰島素治療的首選

研究表明，將空腹血糖控制在5.5mmol/L以下可維持恒定的B細(xì)胞數(shù)目，延緩胰島B細(xì)胞功能的衰退。因此，早期給予2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰島素替代治療可以減少肝細(xì)胞肝糖原輸出，增加周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗，并降低胰島細(xì)胞的糖脂毒性。同時(shí)，基礎(chǔ)胰島素可直接作用于胰島細(xì)胞，減少高糖毒性，恢復(fù)內(nèi)源性胰島素分泌，繼而達(dá)到降低餐后血糖的作用。

2007年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》建議：基礎(chǔ)胰島素應(yīng)作為單純口服藥物失效時(shí)，OHA聯(lián)合胰島素治療的首選用藥；近幾年ADA和EASD的共識(shí)亦強(qiáng)烈推薦基礎(chǔ)胰島素作為新診斷的2型糖尿病患者進(jìn)行生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療失敗后的首選，并指出基礎(chǔ)胰島素可通過對(duì)空腹血糖的全天控制從而促進(jìn)HbA1c和餐后血糖水平的達(dá)標(biāo)，保護(hù)胰島功能和減緩B細(xì)胞功能的衰退；同時(shí)，空腹血糖正常化，也是針對(duì)餐后血糖增高進(jìn)行個(gè)體化治療的基石。

INSIGHT研究通過對(duì)405例既往僅接受飲食運(yùn)動(dòng)治療或OHA治療血糖未達(dá)標(biāo)的患者隨機(jī)分配至加用甘精胰島素組或繼續(xù)調(diào)整OHA組觀察發(fā)現(xiàn)，加用基礎(chǔ)胰島素組的HbA1c達(dá)標(biāo)率顯著高于繼續(xù)調(diào)整OHA組。Gerstein等研究表明，在OHA基礎(chǔ)上起始基礎(chǔ)胰島素，低血糖發(fā)生率明顯低于繼續(xù)調(diào)整OHA方案。而Riddle等發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)胰島素治療后，空腹血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)率仍超過40%，即使在HbA1c接近7%的時(shí)候，基礎(chǔ)胰島素治療仍然可以使HbA1c進(jìn)一步改善。

1、油菜苗移栽成活后，及時(shí)用淡水糞兌碳銨淋苗促早發(fā)，在移栽后一個(gè)月左右時(shí)應(yīng)及時(shí)培土壅蔸，防止年后植株倒伏。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)、開放、兩中心的平行對(duì)照研究亦發(fā)現(xiàn)，80例接受過預(yù)混胰島素或口服降糖藥治療的2型糖尿病患者，隨機(jī)接受每日1次甘精胰島素加格列美脲3mg或每日2次預(yù)混胰島素加格列美脲3mg，治療12周后，基礎(chǔ)胰島素組低血糖發(fā)生率明顯低于預(yù)混胰島素治療。而Hammer等一項(xiàng)為期12周的開放性，多中心觀察研究發(fā)現(xiàn)，5045例使用預(yù)混胰島素治療的2型糖尿病患者，轉(zhuǎn)換為基礎(chǔ)胰島素加口服降糖藥治療，在HbA1c下降1.1%的同時(shí)，低血糖發(fā)生事件由1306例降低為16例。

最新公布的ORIGIN研究納入12000余例具有心血管疾病(CVD)高危因素的2型糖尿病或糖尿病前期患者，將入選者分為常規(guī)階梯治療和起始用基礎(chǔ)胰島素治療組，觀察4年。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，基礎(chǔ)胰島素起始治療組糖尿病前期發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低28%，但兩組患者CVD危險(xiǎn)性均未見顯著降低。

基礎(chǔ)胰島素治療策略

鑒于空腹高血糖在整體血糖中的重要作用，故胰島素起始治療應(yīng)首先選擇基礎(chǔ)胰島素，在空腹血糖達(dá)標(biāo)之后，再考慮針對(duì)由進(jìn)餐引起的高血糖進(jìn)行治療。

1.空腹血糖控制范圍的確定

基礎(chǔ)治療策略的關(guān)鍵是在安全的前提下盡可能地降低空腹血糖以使HbA1c達(dá)標(biāo)，故空腹血糖控制范圍的確定對(duì)HbA1c達(dá)標(biāo)至關(guān)重要。

LANMET研究對(duì)110例口服降糖藥物血糖控制不佳且未接受過胰島素治療的2型糖尿病患者，分別給予甘精胰島素加二甲雙胍或NPH胰島素加二甲雙胍治療，比較兩組的療效和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，首先控制空腹高血糖使之正?；?，可促使升高的餐后高血糖隨之下降，從而有效地促進(jìn)HbA1c達(dá)標(biāo)[4]。

不僅如此，本研究還發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，空腹血糖與HbA1c接近線性關(guān)系，單純降低空腹血糖到5.6mmol/L時(shí)，患者的HbA1c水平接近7%。其他研究也表明，2型糖尿病患者采用甘精胰島素聯(lián)用二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物等治療方案時(shí)，可以通過降低空腹血糖到5.6mmol/L，簡(jiǎn)單方便地使患者HbA1c達(dá)標(biāo)[5]。 因此，目前公認(rèn)的空腹血糖目標(biāo)值大多界定在5.6mmol/L。

2.基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案

實(shí)施基礎(chǔ)胰島素治療的第一步就是選擇合適類型的胰島素。目前，臨床上可供使用的基礎(chǔ)胰島素包括甘精胰島素、地特胰島素和中效胰島素NPH。在0.2～0.4IU/kg的劑量范圍內(nèi)，只有甘精胰島素才能夠維持24h的降糖療效，因此，嚴(yán)格地說，只有這類胰島素才是患者的最佳選擇?，F(xiàn)有的資料提示，與NPH胰島素相比，甘精胰島素和地特胰島素的降糖效果相近，但低血糖發(fā)生率更低，體重增加較少，使得患者的依從性進(jìn)一步提高。

確定了胰島素的種類之后，就需要確定胰島素的起始劑量。一般按0.1～0.2IU/kg計(jì)算，或者從10IU/d開始。有些學(xué)者建議可以根據(jù)空腹血糖的數(shù)值決定胰島素的起始劑量，即胰島素的劑量等于FBG值(mmol/L)。

下一步則需要明確注射時(shí)間和次數(shù)。通常情況下，三種基礎(chǔ)胰島素都從每日睡前1次開始，必要的時(shí)候，NPH胰島素和地特胰島素可以在早餐前和睡前各注射一次。有些患者全天血糖譜都處于比較高的范圍，或者一些特殊患者易于出現(xiàn)夜間低血糖，這時(shí)則可以考慮在早餐前注射1次甘精胰島素或另外兩種胰島素制劑。

對(duì)于之前未接受過胰島素治療的糖尿病患者而言，每日胰島素的需求總量(TDI)約為0.5IU/kg；如果該患者之前已接受過胰島素治療注射，則TDI就是當(dāng)前所注射胰島素劑量的總和。通常三餐前注射的短效胰島素劑量之和應(yīng)占TDI的60%，整體上講，早餐前的胰島素劑量往往大于中餐前及晚餐前的胰島素劑量。剩余的40%TDI可用作基礎(chǔ)胰島素劑量進(jìn)行治療。初始劑量確定以后，根據(jù)空腹血糖和三餐后血糖水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素劑量，每3～5d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1～4IU，直到血糖達(dá)標(biāo)。

基礎(chǔ)胰島素的劑量調(diào)整比較簡(jiǎn)單。初始劑量確定以后，對(duì)于每天1次睡前基礎(chǔ)胰島素治療的糖尿病患者，根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量；對(duì)于少數(shù)采用每天兩次(早餐前、睡前)基礎(chǔ)胰島素治療的患者，可以根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整睡前基礎(chǔ)胰島素劑量、根據(jù)晚餐前血糖水平調(diào)整早餐前胰島素劑量；每3～5d調(diào)整1次，每次調(diào)整1～4IU，直到血糖達(dá)標(biāo)。該種劑量調(diào)整方案適用于NPH胰島素、甘精胰島素和地特胰島素[6]。

當(dāng)出現(xiàn)HbA1c>7%或因夜間低血糖而不能繼續(xù)增加基礎(chǔ)胰島素劑量時(shí)，應(yīng)考慮優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素的治療方案。首先鎖定控制空腹血糖正?；繕?biāo)，逐漸增加基礎(chǔ)胰島素劑量至最大化(0.5～0.7IU/kg)；當(dāng)OHA加基礎(chǔ)胰島素劑量最大化仍不足夠時(shí)，則考慮基礎(chǔ)-追加方案，即在一天主餐前(影響血糖波動(dòng)最大的一餐)加一次或兩次餐時(shí)胰島素治療，將使多數(shù)患者HbA1c達(dá)標(biāo)。

假如經(jīng)過基礎(chǔ)-追加方案治療之后，患者血糖依然不能達(dá)標(biāo)，則需要考慮基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案，即通過每天4次注射來實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，一般在三餐前選擇短或速效胰島素，而睡前聯(lián)合1次中效或長(zhǎng)效胰島素。

在基礎(chǔ)、基礎(chǔ)-追加以及基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素這三個(gè)循序漸進(jìn)的方案中，及時(shí)添加餐時(shí)胰島素，并積極增加基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的劑量至最大化是治療成功的關(guān)鍵[7]。

總之，目前對(duì)于2型糖尿病患者來說，基礎(chǔ)胰島素、基礎(chǔ)-追加、基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案的實(shí)施較其他方案更加靈活、更為個(gè)體化。盡早啟用基礎(chǔ)胰島素并積極優(yōu)化使用劑量，必要時(shí)在主餐前加用餐時(shí)胰島素可以在2型糖尿病初診階段實(shí)施，以利于患者的胰島B細(xì)胞功能得到最大程度的恢復(fù)，從而維持血糖長(zhǎng)期穩(wěn)定的達(dá)標(biāo)。

預(yù)混胰島素治療策略

雖然基礎(chǔ)胰島素的地位變得愈加重要，但某些特殊情況下，預(yù)混胰島素仍然具有不可替代的地位，它們與基礎(chǔ)胰島素之間取長(zhǎng)補(bǔ)短、相得益彰。

預(yù)混胰島素通過每日2～3次皮下注射而達(dá)到降低血糖的目的。但與基礎(chǔ)胰島素的平穩(wěn)降糖相比，這類制劑具有一定的缺陷。由于預(yù)混胰島素中的短效胰島素吸收較慢且作用時(shí)程較短，胰島素存在峰值，1日2次的注射方案并不能完全模擬生理性的胰島素分泌模式，其缺點(diǎn)是：早餐前注射后，預(yù)混胰島素中的中效胰島素在午餐前才出現(xiàn)吸收峰，因此，若早餐后的血糖控制滿意(低于7.8mmol/L)，則午餐前低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。同理，晚餐前注射胰島素劑量較大時(shí)，睡前低血糖的風(fēng)險(xiǎn)亦增加。另一方面，該方案不能提供午餐所需的胰島素，有可能造成午餐后的高血糖。不僅如此，預(yù)混胰島素治療需要較嚴(yán)格規(guī)律的生活方式及飲食配合，胰島素的用量較基礎(chǔ)胰島素方案大，體重增加、低血糖發(fā)生率較基礎(chǔ)胰島素方案明顯[8]。

然而，作為糖尿病治療的折中方案，預(yù)混胰島素尤其是預(yù)混胰島素類似物在一定程度上可兼顧平均血糖及血糖漂移，每日2次或3次胰島素注射模式較為方便。因此，迄今為止，這類藥物在中國(guó)的糖尿病市場(chǎng)依然占據(jù)不可忽視的份額，是2型糖尿病治療中使用最廣泛的胰島素制劑。當(dāng)HbA1c控制于8.5%～9.0%時(shí)，與基礎(chǔ)胰島素相比，預(yù)混胰島素類似物能更快使血糖達(dá)標(biāo)[9]。

為此，最新的ADA/EASD指南接受了美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACE/AACE)與中華糖尿病學(xué)分會(huì)的建議，提出在飲食、運(yùn)動(dòng)和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c仍不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，除可以直接使用基礎(chǔ)胰島素治療外，也可以把預(yù)混胰島素治療作為替代方案加以選擇[1,5]。

另外，1型糖尿病在蜜月期階段亦可以短期使用預(yù)混胰島素2～3次/d注射。

一般而言，預(yù)混胰島素的起始劑量為0.2IU/(kg·d)或每日10～12IU。胰島素使用過程中，需要按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前、后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5天調(diào)整一次，每次調(diào)整的劑量為1～4IU，直到血糖達(dá)標(biāo)。

結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，對(duì)于2型糖尿病患者而言，早期啟動(dòng)胰島素治療將有助于血糖的達(dá)標(biāo)及胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)。而采用基礎(chǔ)胰島素治療，并逐步調(diào)整至基礎(chǔ)-追加或基礎(chǔ)-餐時(shí)方案，將更有利于模擬生理性胰島素分泌模式，降低體重增加和低血糖的發(fā)生率，增加患者的依從性和生活質(zhì)量，在靈活方便的胰島素劑量調(diào)整過程中，讓更多的糖尿病患者輕松達(dá)標(biāo)。

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