輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病的大腦灰質(zhì)體積及其與記憶功能的關(guān)系☆

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性變性疾病，主要臨床相為癡呆綜合征［1］。輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和癡呆之間的一種認(rèn)知功能損害狀態(tài)。隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，相對(duì)于感興趣區(qū)法（region of interest，ROI）的研究，目前使用的基于體素的腦形態(tài)學(xué)分析（voxelbased morphometry，VBM）技術(shù)可更有效地探測(cè)到全腦范圍內(nèi)存在萎縮的腦區(qū)［2］，但是VBM的研究，AD和MCI患者的記憶功能缺陷與大腦灰質(zhì)體積間關(guān)系的研究結(jié)論卻并不一致［3］，考慮主要與使用不同的記憶測(cè)查方法，以及僅在AD或MCI單獨(dú)的樣本中研究其與記憶功能的關(guān)聯(lián)有關(guān)。所以本研究使用統(tǒng)一的記憶測(cè)查工具同時(shí)考查記憶功能與AD和MCI的大腦灰質(zhì)體積間的關(guān)系，探索與記憶功能缺陷所相關(guān)的腦區(qū)體積萎縮基礎(chǔ)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2007年7月至2008年6月北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所記憶中心研究患者及正常老人庫。該中心所有研究對(duì)象均接受系統(tǒng)的臨床檢查和全面的神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估，部分研究對(duì)象接受標(biāo)準(zhǔn)化MRI影像學(xué)檢查。本研究?jī)H選取其中MRI T2加權(quán)像白質(zhì)目測(cè)正常者為研究被試，進(jìn)行基于體素的腦灰質(zhì)形態(tài)學(xué)分析。

1.1.1 MCI組 符合 Petersen 等［4］關(guān)于 MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其操作標(biāo)準(zhǔn)為：①有記憶障礙的主訴，并有知情者證實(shí)；②可查出與年齡和文化程度不相符的記憶損害，臨床記憶量表指向記憶測(cè)驗(yàn)成績(jī)低于同年齡和文化程度常模1.5標(biāo)準(zhǔn)差；③總體認(rèn)知功能基本正常，簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）≥24分，臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）＝0.5分；④日常生活能力保持正常（基本能完成乘交通工具外出和購物算帳等），日常生活活動(dòng)能力量表（activities of daily living scale，ADL）≤26分；⑤不符合國際疾病分類第10版（ICD-10）癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)（研究用）［5］。所有研究對(duì)象經(jīng)2007年美國國立神經(jīng)疾病及交流障礙與腦卒中研究所，AD及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）制定的AD研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)核實(shí)［6］，均不符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除意識(shí)障礙以及其他可能引起認(rèn)知損害的原因，如腦血管疾?。òX出血、腦梗死），血清學(xué)檢查除外葉酸水平低下、VitB12水平低下及甲狀腺功能低下，頭顱MRI平掃除外腦部梗死灶、軟化灶及其他占位性病變等。共入組14例，其中男8例，女6例。年齡64～80歲，病程＞6個(gè)月。

1.1.2 AD組 入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)（研究用）［5］；②符合 NINCDS-ADRDA 制訂的很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn)（1984年版與2007年版）［6］；③CDR 評(píng)分為 0.5～1 分；④Hachinski缺血指數(shù)≤4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他可能引起癡呆的原因，如腦血管疾?。òX出血、腦梗死），血清學(xué)檢查除外葉酸水平低下、VitB12水平低下及甲狀腺功能低下，頭顱MRI平掃除外腦部梗死灶、軟化灶及其他占位性病變等；②除外混合性癡呆。共入組56例，其中男14例，女42例，年齡52～95歲。

1.1.3 對(duì)照組 廣告征集的正常老年志愿者16例，其中男6例，女10例，年齡52～81歲。無記憶障礙主訴、認(rèn)知功能損害病史。排除可引起腦功能障礙的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重和不穩(wěn)定的內(nèi)科疾病、精神分裂癥、情感障礙、藥物或酒精濫用史、嚴(yán)重頭部外傷、目前服用可以引起認(rèn)知功能障礙的藥物、色盲。3組性別、年齡、受教育年限具有可比性。

本研究獲北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究被試均提供書面知情同意。

1.2 認(rèn)知功能評(píng)估 使用以下三種量表評(píng)定：①簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)估各組被試的總體認(rèn)知功能［7］；②跨文化常見物品記憶測(cè)驗(yàn)包括即刻記憶、5分鐘延遲回憶和30分鐘延遲回憶，分別反映瞬時(shí)記憶、短期記憶和延遲回憶；③韋氏邏輯記憶測(cè)驗(yàn)（WMS-IIIR）［8］由 3 個(gè)不同難度程度的小故事組成，反映被試的邏輯記憶能力。

所有測(cè)查由經(jīng)系統(tǒng)培訓(xùn)的神經(jīng)心理測(cè)查員完成，評(píng)定者間一致性良好。完成上述記憶測(cè)驗(yàn)時(shí)間為45～50分鐘。

1.3 影像學(xué)檢查 本研究采用Siemens 3T MR全身成像系統(tǒng)（德國Siemens TrioTim vision系統(tǒng)）。所有研究被試高分辨率3D顱腦T1加權(quán)像通過3D MPRAGE序列獲得，掃描參數(shù)如下：TR＝2530 ms，TE ＝3.44 ms，TI＝1100 ms，層厚 1 mm，視野（FOV）256 mm × 256 mm，矩陣 256× 256，體素 1 mm×1 mm×1 mm，全腦共采集192層軸位圖像。同時(shí)，本研究對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行常規(guī)的MR掃描（T1加權(quán)像和T2加權(quán)像）。采集圖像由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師閱讀。所有納入研究的研究對(duì)象MRI檢查并未發(fā)現(xiàn)任何形態(tài)學(xué)異常，參照Teipel等［9］的方法，所有研究被試白質(zhì)目測(cè)正常。

1.4 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集與處理 本研究采用優(yōu)化VBM分析。所有DICOM圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI格式，采 用 SPM5（http：/／www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software／spm5／）［10］進(jìn)行偏倚校正后將顱腦高分辨率3D T1加權(quán)像分割提取優(yōu)化的灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液，優(yōu)化VBM具體流程為：①校正后圖像配準(zhǔn)至標(biāo)準(zhǔn)T1模板；②）標(biāo)準(zhǔn)化；③分割提取灰質(zhì)或白質(zhì)；④按東亞人群大腦模板進(jìn)行校準(zhǔn)；⑤采用標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)對(duì)分割圖像進(jìn)行調(diào)制；⑥高斯平滑處理；⑦將調(diào)制參數(shù)應(yīng)用至經(jīng)處理的灰質(zhì)圖像，則可通過統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行顱腦灰質(zhì)體積比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)，使用適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)換方法改善數(shù)據(jù)的正態(tài)性分布后再進(jìn)行進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析（如MMSE的分?jǐn)?shù)經(jīng)log10轉(zhuǎn)換）。非連續(xù)變量采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用方差分析（ANOVA）。VBM分析結(jié)果以國際通用的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖表示，取多重比較以Bonferoni校正后以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPM5軟件的統(tǒng)計(jì)功能，將每項(xiàng)記憶測(cè)查分?jǐn)?shù)及復(fù)合分?jǐn)?shù)作為協(xié)變量，將其帶入預(yù)測(cè)灰質(zhì)體積的廣義線性模型。正相關(guān)代表被試的體積最高灰質(zhì)對(duì)應(yīng)最高的記憶評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 被試人口學(xué)特征 本研究共納入MCI被試14例，輕度AD 56例和正常對(duì)照16例進(jìn)行分析。三組間年齡（F（2）＝1.762，P ＝0.178）、性別分 布（χ2（2）＝3.345，P ＝0.19）和受教育年限（F（2）＝0.018，P ＝0.98）差異無顯著性（表 1）。

2.2 記憶功能比較 與正常對(duì)照相比，AD患者的物品即刻回憶、5分鐘延遲回憶、30分鐘延遲回憶、邏輯記憶以及復(fù)合記憶評(píng)分顯著下降（所有t＞6.86，均 P＜0.05）；MCI組邏輯記憶和復(fù)合記憶評(píng)分顯著下降（t分別為 7.29 和 8.62，P＜0.05）；MCI組各項(xiàng)記憶評(píng)分均介于AD與MCI之間，三組間記憶評(píng)分呈現(xiàn)AD＜MCI＜NC趨勢(shì)（表2）。

表1 三組被試人口學(xué)特征

表2 三組被試認(rèn)知功能評(píng)分比較（±s）

表2 三組被試認(rèn)知功能評(píng)分比較（±s）

1）與NC比較，方差分析后兩兩比較，P＜0.052）與MCI比較，方差分析后兩兩比較，P＜0.05注：均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差均以原始數(shù)據(jù)表示。統(tǒng)計(jì)分析是在適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行的

組別AD組MCI組NC組n 56 14 16 MMSE評(píng)分17.3±5.31，2）26.0±1.9 28.6±2.6物品即刻回憶評(píng)分4.0±1.71，2）7.6±1.4 8.1±0.8 5 min延遲回憶評(píng)分2.4±2.21，2）7.3±2.5 8.9±1.5 30 min延遲回憶評(píng)分1.8±2.31，2）6.9±3.4 8.6±1.4邏輯記憶評(píng)分2.2±1.81，2）6.3±3.51）10.6±3.4復(fù)合記憶評(píng)分10.4±6.91，2）28.1±8.91）36.2±5.7

2.3 三組被試大腦灰質(zhì)體積比較 與正常對(duì)照相比，AD組顳葉、頂葉及額葉存在顯著的大腦灰質(zhì)萎縮（T ＝5.28～7.38，均 P＜0.05）；與 MCI 組相比，AD組額葉、頂葉、島回的萎縮更為嚴(yán)重（T＝5.17～7.02，P＜0.05）。而 MCI組與正常對(duì)照組之間無顯著差異，見表3。

2.4 AD組與MCI組灰質(zhì)體積改變與記憶評(píng)分的關(guān)系 AD組，顳葉、額葉及頂葉等廣泛皮層區(qū)域與瞬時(shí)物體記憶相關(guān)（T ＝5.23～6.81，均 P ＜0.01）；30分鐘物體延遲回憶分?jǐn)?shù)與雙側(cè)額上回、丘腦，右側(cè)前扣帶回、顳中回、額內(nèi)側(cè)回、中央旁回灰質(zhì)體積顯著相關(guān)（T ＝4.87～7.37，均 P＜0.01）。復(fù)合記憶分?jǐn)?shù)與左側(cè)海馬旁回、顳中回、楔前葉、額上回、額中回、扣帶回以及右側(cè)海馬旁回、額內(nèi)側(cè)回以及額下回的灰質(zhì)體積密切相關(guān)（T ＝5.45～6.51，均P＜0.01，見表4及圖 1）而MCI組未發(fā)現(xiàn)顯著的閾上簇團(tuán)與這些記憶分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)。（見圖1）

表3 三組被試大腦灰質(zhì)體積顯著差異的腦區(qū)（P＜0.05，F(xiàn)WE 校正）

表4 AD組中與各記憶評(píng)分相關(guān)的腦區(qū)（n＝56）

圖1 VBM分析記憶功能評(píng)分與大腦灰質(zhì)體積相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。AD＝阿爾茨海默病，MCI＝輕度認(rèn)知損害，IOM＝瞬時(shí)物體記憶，DRM-30＝30分鐘延遲回憶，CMS＝復(fù)合記憶分。

3 討論

本研究中，MCI和AD患者表現(xiàn)出多個(gè)記憶領(lǐng)域受損，與之前的研究一致［11］，本研究目的是為了探索這些記憶領(lǐng)域受損的體積基礎(chǔ)。正如預(yù)測(cè)，AD患者在廣泛的額、頂、顳葉等腦區(qū)均存在顯著的大腦灰質(zhì)體積萎縮，而MCI的腦體積則是介于正常老化和AD之間。在接下來的相關(guān)研究中，本研究發(fā)現(xiàn)僅在AD患者中，多個(gè)記憶領(lǐng)域，包括瞬時(shí)記憶、延遲回憶和復(fù)合記憶與大腦灰質(zhì)體積存在正相關(guān)。而在MCI組中，并未發(fā)現(xiàn)任何記憶領(lǐng)域與大腦灰質(zhì)體積存在線性相關(guān)。

首先，本研究發(fā)現(xiàn)在AD組中，瞬時(shí)記憶主要與彌漫的大腦皮層灰質(zhì)體積正相關(guān)，這與之前的研究結(jié)果基本一致，如Baddeley等研究表明瞬時(shí)記憶術(shù)語工作記憶范疇，由語音環(huán)路、視空間功能和執(zhí)行功能三大系統(tǒng)構(gòu)成，而這些系統(tǒng)依賴于全腦多個(gè)腦區(qū)間的協(xié)調(diào)作用［12］。

同時(shí)，在AD組中，延遲回憶主要與集中于額葉、顳葉的腦區(qū)呈正相關(guān)，之前有關(guān)延遲回憶與腦區(qū)間相關(guān)的研究結(jié)果并不一致，如Di Paola等發(fā)現(xiàn)與AD患者延遲回憶相關(guān)的腦區(qū)主要集中于內(nèi)嗅皮層［13］，Berlingeri等則發(fā)現(xiàn)延遲回憶與海馬后部和海馬旁回腦區(qū)相關(guān)［14］，而 Leube 等將 AD、MCI、NC 視為認(rèn)知缺陷的連續(xù)過程，未發(fā)現(xiàn)與延遲回憶相關(guān)的腦區(qū)［15］?？紤]造成差異的原因主要為所使用的延遲回憶的測(cè)量工具的差異（如圖像回憶和單詞回憶）以及分析方法的差異（如使用ROI法，即預(yù)先設(shè)置了感興趣的腦區(qū)，而忽略了可能的潛在腦區(qū)）。

在MCI組，本研究并未發(fā)現(xiàn)任何記憶領(lǐng)域與大腦灰質(zhì)體積存在線性相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在正常成人中，認(rèn)知功能與大腦灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)，即體積越小，認(rèn)知功能越好，并對(duì)此解釋為：在大腦發(fā)育過程中存在突觸刪除機(jī)制，即在發(fā)育過程中刪除無效的突觸，導(dǎo)致大腦體積減小，認(rèn)知功能改善，使得大腦體積與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，即在正常人群中，是由發(fā)育性突觸刪除機(jī)制支配二者間的相關(guān)；而在AD患者中，卻正與此相反，即腦體積越小、認(rèn)知功能越差，這種與正常人群的差異可歸因于疾病的病理機(jī)制，即在AD患者中，病理性機(jī)制取代了突觸刪除機(jī)制來支配這二者間的關(guān)聯(lián)。而MCI作為AD與正常老化間的中間狀態(tài)，其大腦灰質(zhì)體積與記憶功能間未發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)，可解釋為在MCI階段，疾病的病理機(jī)制與突觸刪除機(jī)制處于平衡狀態(tài)，正是由于這這兩種相反的作用機(jī)制導(dǎo)致MCI大腦灰質(zhì)體積與記憶功能間無相關(guān)［16］。

本研究仍存在一定局限性。本研究采用優(yōu)化的VBM技術(shù)，進(jìn)行了結(jié)構(gòu)影像與記憶功能的相關(guān)分析，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行多模態(tài)及微結(jié)構(gòu)或功能連接的研究。此外，本研究?jī)H為橫斷面研究，值得進(jìn)行追蹤觀察，從而進(jìn)一步了解認(rèn)知功能的演變與影像學(xué)特征的關(guān)聯(lián)。

致謝：感謝北京大學(xué)第三醫(yī)院趙強(qiáng)、廖晶協(xié)助影像學(xué)圖像采集，美國加州大學(xué)爾灣分校Kevin Head和Daniel Chang協(xié)助影像學(xué)圖像處理與VBM分析，以及北京大學(xué)第六醫(yī)院趙學(xué)英、李微協(xié)助認(rèn)知功能測(cè)查及研究協(xié)調(diào)工作。

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