病毒感染對(duì)細(xì)胞凋亡的影響及作用機(jī)制

賈 寧，孫榮釗

（青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，山東 青島 266109）

細(xì)胞凋亡是機(jī)體在生理?xiàng)l件下受到內(nèi)外信號(hào)刺激時(shí)，啟動(dòng)由細(xì)胞本身主動(dòng)調(diào)控的具有一定程序的死亡，故又稱程序性細(xì)胞死（programmedcelldeath，PCD）。在多細(xì)胞生物當(dāng)中，細(xì)胞的死亡有兩種不同的方式：一種是壞死性或事故性損傷，它是由于某些外界的因素，如貧血、理化因素、缺氧、pH值低下、高熱或其他理化創(chuàng)傷因子的作用下造成細(xì)胞急速死亡而造成不可逆的損傷；另一種溫和的細(xì)胞死亡形式稱為細(xì)胞凋亡，它是由基因編碼的細(xì)胞程序性死亡過程。細(xì)胞凋亡是機(jī)體對(duì)外界刺激進(jìn)行的主動(dòng)應(yīng)答，這對(duì)于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、免疫系統(tǒng)正常功能、調(diào)控機(jī)體發(fā)育等具有著重要意義。

1972年Kerr等[1]首先用細(xì)胞凋亡（apoptosis）這一術(shù)語來描述細(xì)胞死亡的另一種方式，其在發(fā)生機(jī)制和形態(tài)特征上與細(xì)胞壞死（necrosis）不同。越來越多的資料表明病毒感染能誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡[2]。病毒誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，限制病毒復(fù)制，可以看作宿主一種細(xì)胞水平的病毒防御機(jī)制；病毒基因或因病毒感染誘導(dǎo)表達(dá)的細(xì)胞蛋白抑制了凋亡，造成持續(xù)性感染以及潛伏感染，導(dǎo)致機(jī)體長期帶毒而無明顯的臨床癥狀。

1981年Ezoe等[3]用能產(chǎn)生Cyt/Dey的腺病毒突變體感染細(xì)胞，伴隨著宿主細(xì)胞和病毒DNA降解，細(xì)胞迅速死亡，這是病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡研究的首次報(bào)道。試驗(yàn)表明：病毒感染誘發(fā)的細(xì)胞凋亡常與一些疾病的發(fā)生密切相關(guān)。因此，研究病毒感染宿主細(xì)胞后調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的機(jī)制不僅有助于深入理解病毒的致病機(jī)理和開發(fā)新的抗病毒制劑，還為探索細(xì)胞內(nèi)分子事件打開了窗口。這些研究對(duì)治療人類病毒性疾病意義深遠(yuǎn)。

1 細(xì)胞凋亡的功能

細(xì)胞凋亡的主要功能是清除那些對(duì)整個(gè)機(jī)體有害的細(xì)胞，為抵抗病毒感染和癌癥發(fā)生提供一種機(jī)制。病毒感染細(xì)胞通常被病毒專一性淋巴細(xì)胞或由某些細(xì)胞因子啟動(dòng)的細(xì)胞凋亡程序識(shí)別并摧毀。一些病毒在感染期間直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與此同時(shí)，許多病毒為了有利于自身的復(fù)制而得到更多的子代，已進(jìn)化出阻礙細(xì)胞凋亡并延長宿主細(xì)胞歷期的機(jī)制。由于病毒是一類分子生物，病毒蛋白以分子形式參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控，利用病毒與細(xì)胞相互作用研究細(xì)胞凋亡調(diào)控的生化途徑具有重要意義。

2 病毒感染調(diào)控細(xì)胞凋亡的機(jī)制

一般來說，病毒調(diào)節(jié)靶細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩種：經(jīng)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)或病毒本身具有凋亡調(diào)節(jié)基因；病毒凋亡調(diào)節(jié)基因通過模仿或調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡途徑中某些保守成份而發(fā)揮作用。細(xì)胞調(diào)亡調(diào)控的生化途徑實(shí)際上是一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，對(duì)于這一系統(tǒng)的研究現(xiàn)已取得了很大進(jìn)展。

2.1 經(jīng)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡

病毒感染可激活CTL介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，CTL對(duì)清除動(dòng)物體內(nèi)病毒具有重要意義。CTL主要通過兩條途徑殺死已被病毒感染的細(xì)胞。（1）通過分泌穿孔素和顆粒酶。在MHCⅠ類抗原誘導(dǎo)之下，CTL與被病毒感染的細(xì)胞結(jié)合，首先是穿孔素顆粒釋放，繼而進(jìn)入靶細(xì)胞胞膜，在胞膜中生成小孔，顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞。在此過程中，顆粒酶B激活I(lǐng)CE樣蛋白酶，后者特異性地切斷DNA依賴的蛋白激酶催化亞單位（DNA-PKcs），其被切斷后引起DNA損傷后的修復(fù)障礙。同時(shí)，顆粒酶B切斷Caspase-3，產(chǎn)生可降解PARP（Poly（ADP-ribose）polymerase）的活性產(chǎn)物，PARP的活性產(chǎn)物又能激活Caspase-3的蛋白水解作用。（2）通過上調(diào)Fas/FasL基因表達(dá)，激活磷酸酯酶，合成神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺進(jìn)一步激活絲/蘇蛋白激酶，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活細(xì)胞凋亡。另據(jù)國外報(bào)道，CTL細(xì)胞上蛋白酶gzmA和gzmb及穿孔素與細(xì)胞凋亡關(guān)聯(lián)性較高，使用體外病毒免疫的CTL和具有抗Fas的EL4.F15作為靶細(xì)胞進(jìn)行研究顯示：gzmA（+）或gzmb（+）的CTL誘導(dǎo)EL4.F15細(xì)胞出現(xiàn)早期凋亡特征。再者，凡有g(shù)zm介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡特征均不同程度的與穿孔素有關(guān)，穿孔素明顯影響了CTL和gzm發(fā)揮作用[4]。Sabri等[5]研究發(fā)現(xiàn)病毒活化的CTL還可通過分泌因子誘導(dǎo)星形神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，并且TNF-α和IFN-α對(duì)于CTL因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有協(xié)同作用。

2.2 病毒直接調(diào)節(jié)凋亡

2.2.1 抑制細(xì)胞凋亡的病毒蛋白

目前已發(fā)現(xiàn)20種以上病毒蛋白能抑制細(xì)胞凋亡，這些病毒蛋白來源不同，調(diào)控機(jī)制各異。隨著國內(nèi)外研究工作的深入，未來會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的病毒蛋白能影響細(xì)胞凋亡的生化途徑（表1）。

表1 抑制細(xì)胞凋亡的病毒蛋白

2.2.2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡的病毒蛋白

病毒感染宿主細(xì)胞后，有機(jī)體的反應(yīng)之一就是通過細(xì)胞凋亡清除那些被感染的有害細(xì)胞，病毒蛋白引發(fā)細(xì)胞凋亡是病毒感染過程中的普遍現(xiàn)象。目前已確定多種病毒蛋白能引發(fā)細(xì)胞凋亡（表2）。

表2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡的病毒和病毒蛋白

3 病毒感染相關(guān)的細(xì)胞凋亡分子

3.1 53途徑

又稱抑癌蛋白或腫瘤抑制基因，分子量為53kD，分為野生型和突變型。野生型p53促進(jìn)細(xì)胞凋亡，p53突變體則抑制細(xì)胞凋亡。p53是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它能促進(jìn)多種基因的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

Devireddy等研究牛單純皰疹病毒I型感染外周血單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，病毒感染細(xì)胞后p53數(shù)量和活性增高，并且刺激激活p21和Bax，同時(shí)激活Caspase，后者作用其底物PARP、actin及切斷抑制凋亡的Bce-lxL，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

KomotoS等[6]研究發(fā)現(xiàn)人免疫缺陷病毒Ⅰ型通過p53的表達(dá)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。

erradillos等[7]發(fā)現(xiàn)，p53雖然可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，但不是細(xì)胞凋亡的必要條件。例如：乙型肝炎病毒的HBx蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡就是非p53依賴性的。

3.2 Caspases家族

Caspase（cysteinylaspartate-specificproteinase，Caspase）譯名為半胱氨酸天冬氨酸酶，簡稱為半胱天冬酶。它是一組系列化蛋白酶的總稱，國外報(bào)道稱目前發(fā)現(xiàn)有13種以上，分別命名為Caspase-1、Caspase-2等，它們都是ICE/CED-3的同源物。Caspase中的“C”代表這種蛋白酶具有半胱氨酸（Cysteine）蛋白酶活性，“aspase”表示其在天冬氨酸（asparicacid）后切割蛋白。激活的Caspase可作用于其自身和其他Caspase酶原，按一定順序激活Caspase，激活的Caspase作用于不同底物，能夠加快細(xì)胞凋亡。生長因子的撤除、受體配體的作用、藥物作用及病毒感染，這些誘發(fā)細(xì)胞死亡的刺激均可激活Caspase。

現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)豬傳染性胃腸炎病毒通過caspase-6、caspase-7來發(fā)揮作用；雞傳染性支氣管炎病毒通過caspase-3發(fā)揮作用。CarrascosaAL等[8]證實(shí)了非洲豬瘟病毒誘導(dǎo)Vero細(xì)胞凋亡的過程中伴隨著caspase-3的激活。

3.3 Fas/FasL系統(tǒng)

Fas又稱APO-1或CD95，是Ⅰ型跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長因子受體（TNFR/NGFR）超家族，其與TNFR、NGFR、CD27、CD30等約有30%的同源性，F(xiàn)asL、屬TNF家族成員，是Ⅱ型跨膜蛋白。Fas相關(guān)蛋白（FADD）是存在于胞質(zhì)中的一種蛋白質(zhì)，在凋亡信號(hào)刺激下，F(xiàn)as與其受體FasL結(jié)合，然后Fas的死亡域（DD）與FADD死亡域結(jié)合，誘導(dǎo)FADDN端的死亡效應(yīng)區(qū)（DED）與pro-caspase8（或pro-caspase10）中的DED結(jié)合，形成一個(gè)新的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物——（DISC）。該復(fù)合物能解除分子自我抑制、形成活化的異四聚體，使下游pro-Caspase水解活化，再通過一系列Caspase級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)誘導(dǎo)凋亡發(fā)生。

病毒感染介導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)Fas/FasL，或上調(diào)Fas、FasL的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)：HIV感染人巨噬細(xì)胞后，可經(jīng)病毒直接作用或病毒感染產(chǎn)生的細(xì)胞因子及可溶性病毒蛋白間接作用，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞FasL表達(dá)增加，且FasL表達(dá)程度與體內(nèi)組織細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[9]。Nicho1s等[10]分析了流感病毒感染后的淋巴細(xì)胞亞群，CD4+、CD8+、CD19+淋巴細(xì)胞均出現(xiàn)了凋亡，而且凋亡細(xì)胞表面高表達(dá)FasL，非凋亡細(xì)胞低表達(dá)FasL，當(dāng)加入抗Fas、FasL抗體共同培養(yǎng)后，細(xì)胞凋亡顯著減少。流感病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是：感染刺激機(jī)體產(chǎn)生IFN-γ、IFN-β和dsRNA，它們均可提高Fas表達(dá)，F(xiàn)as與表達(dá)在CTL或其他細(xì)胞上的FasL結(jié)合形成三聚體后，一方面依次激活蛋白激酶途徑、三磷酸肌醇和二?；视屯緩揭约扳}信號(hào)途徑激Ca2+/Mg2+依賴性核酸酶，導(dǎo)致DNA斷裂和染色質(zhì)固縮；另一方面，通過Fas的FADD活化Caspase途徑，依次激活蛋白酶鏈裂解各種底物以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Shin等[11]通過HBV基因組HBX、和突變的HBX基因轉(zhuǎn)染PLC/PRF/5肝癌細(xì)胞，在HBV或HBX轉(zhuǎn)染的PLC/PRF/5細(xì)胞檢測到了FasL的表達(dá)，而突變的HBX轉(zhuǎn)染的PLC/PRF/5細(xì)胞沒有檢測到FasL的表達(dá)，證實(shí)HBV的X基因在誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞FasL的表達(dá)中起了重要作用。Yoo等[12]研究發(fā)現(xiàn)HBX蛋白可以增強(qiáng)Egr-2和Egr-3的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)和反式激活功能，進(jìn)而增強(qiáng)FasL的轉(zhuǎn)錄活性，反義Egr-2、Egr-3，可以抑制FasL的表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)，HBX的羧基端對(duì)于FasL和Egr的轉(zhuǎn)錄活化是必不可少的。

3.4 TRAIL

TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）屬于Ⅱ型跨膜糖蛋白，與其結(jié)合的受體有5個(gè)：DR4、DR5、DcRl、DcR2、OPG。其中，DR4和DRS被認(rèn)為是轉(zhuǎn)導(dǎo)TRAIL凋亡信號(hào)受體，TRAIL與受體結(jié)合后可激活NF-κB、JNK通路和caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Huang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，雞新城疫病毒（NDV）可通過TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Liang等[14]通過建立3種細(xì)胞模型：肝癌細(xì)胞株BEL7402、BEL7402-HBX（將包含HBX基因的pcDANHBX轉(zhuǎn)染BEL7420獲得）和對(duì)照細(xì)胞BEL7420-cDNA（轉(zhuǎn)染了pc-DAN3的BEL7420細(xì)胞），針對(duì)HBX與TRAIL的關(guān)系進(jìn)行一系列試驗(yàn)，得出結(jié)論：BEL7402，BEL7402-HBX，BEL7402-cDAN3種細(xì)胞與TRAIL存在一個(gè)劑量依賴的細(xì)胞毒作用，在濃度相同的條件下，通過TRAIL處理，BEL7402-HBX的凋亡率及對(duì)capase-3的活化率比其他2種細(xì)胞具有更高水平。

以往的觀點(diǎn)認(rèn)為TRAIL通常只引起腫瘤及轉(zhuǎn)化細(xì)胞的凋亡，對(duì)正常細(xì)胞不敏感，但最近對(duì)HIV-1研究表明，TRAIL還介導(dǎo)了神經(jīng)元細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的凋亡[15]。

3.5 bcl-2基因家族

B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcelllymphoma/leukemia-2，bcl-2）是凋亡研究中最受重視的癌基因之一。bcl-2家族包括抑制凋亡的bcl-2、bcl-XL、mcl-1、A1和ced-9等，促進(jìn)凋亡的bax、bad和bcl-Xs等成員。它們相應(yīng)的cDNA編碼Bcl-2蛋白家族均有BH1和BH2兩個(gè)高度同源序列。BH1和BH2同源結(jié)構(gòu)域是Bcl-2家族成員形成同型或異型二聚體并參與細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。bcl-2正常表達(dá)可使許多細(xì)胞免于凋亡，但bcl-2抑制凋亡具體作用機(jī)制尚不清楚，因受多種不同信號(hào)刺激趨于凋亡的細(xì)胞均可被bcl-2表達(dá)所補(bǔ)救，故推測bcl-2可能于凋亡后期某個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。研究表明，bcl-2/Bax兩蛋白之間的比例是決定對(duì)細(xì)胞凋亡抑制或促進(jìn)的關(guān)鍵因素。HIV的gp120與CD4交聯(lián)后，選擇性降低bcl-2表達(dá)，對(duì)HIV介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞凋亡是必須的。Jackson等研究發(fā)現(xiàn)狂犬病病毒感染小鼠引起神經(jīng)元Bax表達(dá)升高，使bcl-2/Bax比例失調(diào)，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.6 TNF-α/TNFR-1途徑

腫瘤壞死因子（TNF-α）屬TNF家族成員，它是一種主要由單核巨噬細(xì)胞分泌的具有多種生物學(xué)活性的多肽調(diào)節(jié)因子。其受體TNFR1和TNFR2存在于多種細(xì)胞表面。TNFR1與Fas在結(jié)構(gòu)上同源，若激活可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TNFR2則不參與細(xì)胞凋亡。TNF-α與TNFR1結(jié)合后，使TNFR1的死亡結(jié)構(gòu)域與受體作用蛋白（RIP）和TNFR1相關(guān)蛋白（TRADD）結(jié)合，然后RIP的死亡結(jié)構(gòu)域再結(jié)合RIP相關(guān)半胱氨酸同源蛋白，繼而將pro-caspase2激活，繼之激活pro-caspase8，最后通過caspase的級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。

3.7 細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞或某些基質(zhì)細(xì)胞合成的一種異質(zhì)性肽類調(diào)節(jié)因子，與細(xì)胞凋亡有關(guān)的細(xì)胞因子主要有神經(jīng)生長因子（NGF）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等[16]。

3.7.1 TGF途徑

轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）分為TGF-α和TGF-β兩種。TGF-β既能增強(qiáng)某些細(xì)胞的增殖、分化能力，又能誘導(dǎo)某些細(xì)胞的凋亡反應(yīng)。

病毒感染靶細(xì)胞后，可使TGF-β數(shù)量及活性會(huì)增高，加速了凋亡發(fā)生。Lin等[17]在對(duì)馬流感病毒感染MDCK細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，TGF-β1表達(dá)增加，從而激發(fā)JNK/SAPK信號(hào)途徑介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究顯示TGF-β的凋亡與Bcl-2表達(dá)減少、caspase3表達(dá)增加有關(guān)。Schultz等[18]研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒NA具有唾液酸酶作用，病毒感染細(xì)胞后，NA裂解TGF-β前體上的唾液酸殘基，釋放成熟的TGF-β，使得細(xì)胞表而或細(xì)胞外基質(zhì)中TGF-β活性增強(qiáng)，造成細(xì)胞凋亡發(fā)生。

3.7.2 IFN途徑

IFN介導(dǎo)細(xì)胞凋亡最主要方式是通過激活PKR，高表達(dá)Fas來實(shí)現(xiàn)。IFN-γ還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO，NO反過來又能協(xié)同IFN-γ導(dǎo)致巨噬細(xì)胞凋亡。Zhirnov等[19]試驗(yàn)證明：病毒對(duì)IFN合成功能不同的細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡的效應(yīng)明顯不同，因此推測，病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制與IFN抗病毒作用機(jī)制相關(guān)聯(lián)。此外，還發(fā)現(xiàn)流感病毒蛋白NS1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用也依賴IFN。

4 結(jié)語

病毒感染能引起細(xì)胞凋亡或程序性死亡。隨著專家們對(duì)這一機(jī)制研究的深入，這種論斷已漸漸清晰。病毒感染介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是一把雙刃劍。它既是機(jī)體對(duì)周圍未感染細(xì)胞的一種保護(hù)性機(jī)制，亦是細(xì)胞在病毒感染后，一些病毒蛋白引發(fā)細(xì)胞凋亡、迅速導(dǎo)致宿主組織細(xì)胞損傷的重要機(jī)制。這一機(jī)制被一些科研工作者所利用，即使用一些病毒，如腺病毒、狂犬病毒、皰疹病毒等“以毒攻毒”，借助病毒裂解惡性腫瘤細(xì)胞，取得了可觀的成果。

目前，有關(guān)這方面的探索極為迅速。而開發(fā)多種新方法治療臨床一些棘手的病癥，把促進(jìn)凋亡與抑制凋亡的這些病毒產(chǎn)物或模擬其功能的制劑應(yīng)用于病毒感染不同階段，這具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。相信在不久的將來，還會(huì)揭示更多未知的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)機(jī)制，這些機(jī)制會(huì)讓人們從更全面的角度理解病毒與宿主的關(guān)系。

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