國(guó)產(chǎn)高通量透析器在血液透析治療中的有效性和安全性評(píng)估

徐 斌 張 文 龔德華 李 川 劉志紅 季大璽

中空纖維膜透析器已在臨床應(yīng)用50余年［1，2］，目前公認(rèn)聚砜膜空心纖維透析器療效最佳。隨著高通透性膜的發(fā)展，20世紀(jì)80年代中期出現(xiàn)了高通量透析(HFHD)技術(shù)［3，4］，要求透析器膜的孔徑和面積較大，膜較薄，對(duì)水和溶質(zhì)的通透性高，超濾系數(shù)大，不僅能有效清除中、小分子毒素，而且能通過對(duì)流、吸附方式清除部分低分子量蛋白，改善透析患者遠(yuǎn)期預(yù)后，減少透析相關(guān)性并發(fā)癥［5］，提高慢性透析患者的生存率［6］，但國(guó)內(nèi)目前臨床使用的HFHD透析器主要依賴進(jìn)口。威海威高血液凈化制品有限公司開發(fā)的聚砜膜空心纖維透析器(HF12、HF16)，超濾系數(shù)分別為25 ml/min和40 ml/min，屬于高通透性透析器，目前尚未在國(guó)內(nèi)臨床正式使用。本研究經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，驗(yàn)證國(guó)產(chǎn)高通量聚砜膜空心纖維透析器(HF12、HF16)的臨床有效性和安全性。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 采用隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)，選取南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所血液凈化中心維持性血液透析(MHD)患者135例，所有通過篩選評(píng)估，符合研究方案入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者，隨機(jī)分成三組，每組45例，分別為HF12試驗(yàn)組、HF16試驗(yàn)組和F60S對(duì)照組，分別使用HF12、HF16和F60S透析器行血液透析(HD)治療1次。

入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～65歲，性別不限;(2)需要進(jìn)行HD治療的患者;(3)自愿參加并簽署書面知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重感染、發(fā)熱、血小板和白細(xì)胞減少、有凝血障礙者;(2)患有精神性疾病、無自制力、不能明確表達(dá)者;(3)妊娠及哺乳期婦女及近期準(zhǔn)備生育者;(4)3月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者;(5)既往對(duì)體外循環(huán)管路及濾器有過敏史者。

剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)入選后經(jīng)臨床檢查符合排除標(biāo)準(zhǔn)者;(2)在試驗(yàn)過程中違反試驗(yàn)方案者;(3)自動(dòng)退出者。

中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗(yàn)過程中患者原有癥狀加重或出現(xiàn)新癥狀者(如證實(shí)癥狀由驗(yàn)證透析器引起，則該病例應(yīng)列入不良反應(yīng));(2)因合并其他的嚴(yán)重疾病而不適合繼續(xù)進(jìn)行HD治療者;(3)申辦者或研究者要求中止試驗(yàn);(4)國(guó)家或省食品藥品監(jiān)督管理局、倫理委員會(huì)等要求中止試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)用透析器 HF12和HF16透析器為威海威高血液凈化制品有限公司生產(chǎn)，對(duì)照組F60S透析器為德國(guó)費(fèi)森尤斯公司生產(chǎn)。相關(guān)參數(shù)見表1。

HD治療方案 所有受試者均已行規(guī)律性HD，3次/周，4h/次。頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管或動(dòng)靜脈內(nèi)瘺為血管通路，普通肝素抗凝(首劑量0.3～0.5 mg/kg，追加劑量5～10 mg/h)，血流量250 ml/min，透析液流速500 ml/min。HD機(jī)器品牌不限，但都具有容量調(diào)控，包括 AK95s(Gambro)及4008s(Fresenius)型透析機(jī)，按要求安裝管路，連接透析器及管路，建立體外循環(huán)。

表1 各組采用透析器的相關(guān)參數(shù)

有效性評(píng)價(jià)

透析器溶質(zhì)清除率檢測(cè) 患者透析開始后60 min，固定工作狀態(tài)下血流量和透析液流量不變，設(shè)置超濾率為0，10s后分別于透析器血液側(cè)入口、出口處采血，測(cè)定尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、磷酸鹽(P)和 β2微球蛋白(β2－MG)。用下列公式計(jì)算溶質(zhì)清除率:

K=(CBI－CBO)×QBI/CBI

K:清除率(ml/min);CBI:透析器血液入口處的溶質(zhì)濃度;CBO:透析器血液出口處的溶質(zhì)濃度;QBI:產(chǎn)品入口處血流量(ml/min)。

透析器溶質(zhì)下降率檢測(cè) 在透析開始和結(jié)束時(shí)采血，停止超濾，血流量先減至100 ml/min，停泵10s后于透析器血液側(cè)入口處采血，查血常規(guī)、BUN、SCr、P、β2－MG 及甲狀旁腺素(PTH)。用下列公式計(jì)算溶質(zhì)下降率:

透析溶質(zhì)下降率(%)=(1－透析后濃度/透析前濃度)×100

透析后β2－MG實(shí)測(cè)值根據(jù)細(xì)胞外液容積變化進(jìn)行校正

Cβ2－MGpost=Coβ2－MGpost(Wtpost－0.8Wttarget)/(Wtpre－0.8Wttarget)

Cβ2－MGpost:透析后校正濃度;Coβ2－MGpost:透析后實(shí)測(cè)濃度;Wtpre、Wtpost、Wttarget分別為透析前、后體重及干體重。

療效評(píng)價(jià)

主要指標(biāo) BUN、β2－MG的清除率和下降率 。

次要療效指標(biāo) SCr、P清除率和下降率，PTH下降率。

安全性評(píng)價(jià) 結(jié)合患者血液透析前后血常規(guī)、主客觀癥狀及管路有無異常進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后血常規(guī)(紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板)、白蛋白、球蛋白、補(bǔ)體C3的變化情況。

臨床觀察項(xiàng)目 (1)生命體征;(2)治療期間患者是否有心悸、發(fā)熱、皮疹、皮膚潮紅、皮膚瘙癢及其他不適癥狀;(3)治療中溶血發(fā)生率;(4)治療中破膜現(xiàn)象的發(fā)生率;(5)是否出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

透析器的適用性評(píng)價(jià) (1)外包裝袋是否嚴(yán)密、易撕開，便于使用;(2)標(biāo)識(shí)是否清楚;(3)與透析儀器管路連接處有無漏液現(xiàn)象。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組間或同組內(nèi)治療前、后比較采用t或ANOVA檢驗(yàn)，方差不齊者采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比描述，各組間或同組內(nèi)治療前、后比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

基本資料 各組均入選患者45例。其中HF12組男性22例，女性23例，平均年齡39±12歲(19～62歲);HF16組男性33例，女性12例，平均年齡39±11歲(22～57歲);F60S組男性30例，女性15例，平均年齡40±11歲(19～61歲)。各組年齡和性別構(gòu)成無差異。

透析器溶質(zhì)清除率 對(duì)照組透析器BUN清除率略高于試驗(yàn)組，HF16組β2－MG清除率略高于其他兩種透析器，三組透析器溶質(zhì)清除率相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

溶質(zhì)下降率 HF12組BUN、SCr、P的溶質(zhì)下降率略高于HF16組，HF16組略高于F60S組;HF16組的β2－MG和PTH的溶質(zhì)下降率略高于F60S組，F(xiàn)60S組高于HF12組。三組患者溶質(zhì)下降率之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在透析前后外周血白細(xì)胞、血小板、白蛋白均在在正常范圍;外周血紅蛋白低于正常范圍，對(duì)照組透析后白蛋白較透析前有明顯升高(P＜0.05)，其他指標(biāo)試驗(yàn)組與對(duì)照組以及每組透析前與透析后相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4)。

不良反應(yīng) 全部病例均順利完成治療，透析過程中患者生命體征穩(wěn)定，均無不良反應(yīng)，未發(fā)生透析器溶血及破膜現(xiàn)象，采用普通肝素抗凝劑能達(dá)到滿意抗凝效果。

表2 各組溶質(zhì)清除率比較(ml/min)

表3 各組溶質(zhì)下降率比較(%)

表4 各組安全性指標(biāo)比較

討 論

HD作為終末期腎病的有效治療方法，已臨床應(yīng)用80多年［7］，透析器是HD的關(guān)鍵，通過彌散、對(duì)流或吸附方式來清除溶質(zhì)，其清除能力是由透析膜的結(jié)構(gòu)、膜孔大小、數(shù)量和構(gòu)型所決定［8］。本研究中的三種透析器均為聚砜中空纖維透析器，聚砜膜材料是生物相容性和功能有效性最好的材料之一［9］。目前越來越多的透析中心對(duì)MHD患者進(jìn)行高通量透析。NIH HEMO研究小組認(rèn)為透析器超濾系數(shù)(KUF)＞14 ml/(h·mmHg)即可定義為高通量透析器［10］，高通量透析器對(duì)包括低分子蛋白在內(nèi)的中大分子物質(zhì)的清除顯著增加，清除方式也從單純彌散方式變?yōu)閺浬?、?duì)流和吸附相結(jié)合，因此中分子物質(zhì)的清除還要取決于透析器有效面積和治療時(shí)間。本研究中HF12和HF16透析器與對(duì)照組F60S進(jìn)口透析器相比，具有相同的膜材料，相同的纖維內(nèi)經(jīng)及纖維厚度，并且均達(dá)到了高通量透析器的標(biāo)準(zhǔn)。

國(guó)產(chǎn)高通量透析器的有效性 本研究將BUN、β2－MG的清除率和下降率作為透析器有效性的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。BUN作為尿毒癥的小分子毒素已早被大家所認(rèn)知，其清除率和下降率可作為評(píng)價(jià)小分子物質(zhì)透析充分性的主要指標(biāo)。HF12組、HF16組患者的BUN清除率和下降率分別為(184.0±62.8)ml/min、(196.0±37.9)ml/min和65.0% ±11.3%、63.9%±8.1%與對(duì)照組F60S［(200.6±23.2)ml/min、63.4% ±8.9%］相當(dāng)(P ＞0.05)，并且三種透析器BUN清除率均＞180 ml/min，BUN下降率均＞60%，提示三種透析器能較好地清除小分子毒素。HF16透析器雖然有最大的膜面積、最大的血室容積和與F60S一樣的超濾率，但它對(duì)小分子毒素(包括BUN、SCr和P)的清除并未明顯優(yōu)于(甚至有的指標(biāo)略低于)另外兩種透析器，我們認(rèn)為這與小分子毒素的透析清除機(jī)制有關(guān)，即主要取決于血液側(cè)與透析液側(cè)的溶質(zhì)濃度差，而與膜面積、過高的超濾率關(guān)系不大，這與中分子物質(zhì)的透析清除不同。中分子有害物質(zhì)在MHD患者中的危害逐漸被大家重視，其中以β2－MG最具有代表性。它是一種相對(duì)分子質(zhì)量為11 800D的蛋白質(zhì)，95%經(jīng)腎小球?yàn)V過，其在透析患者體內(nèi)的積聚是造成透析相關(guān)淀粉樣變(DRA)發(fā)生的主要原因［7］，多中心臨床試驗(yàn)HEMO結(jié)果表明，高血清β2－MG水平與MHD患者的長(zhǎng)期生存率低顯著相關(guān)［11］。因此臨床上研發(fā)了高通量透析器，以便更好地清除中分子有害物質(zhì)，減少與透析相關(guān)的慢性并發(fā)癥。β2－MG作為透析器清除中分子物質(zhì)充分性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，彌補(bǔ)了小分子透析充分性指標(biāo)單一的片面性。臨床上β2－MG清除率＞20 ml/min即為高通量透析［10］，也有研究認(rèn)為每次透析β2－MG清除百分比應(yīng)保證＞40%［12］。本研究中的三種透析器的β2－MG清除率均＞40 ml/min且下降＞40%，提示對(duì)中分子物質(zhì)有較好的清除效果。HF16組的β2－MG的清除率和下降率為(49.0±39.3)ml/min和47.0% ±15.0%，高于另外兩組(P＞0.05)，我們認(rèn)為其原因可能在于中分子物質(zhì)清除率除與較高的超濾率的對(duì)流作用有關(guān)外還與透析器對(duì)β2－MG的吸附有關(guān)，HF16的膜面積、血室容積及膜的吸附能力均大于其他兩種透析器。中分子溶質(zhì)主要是通過吸附途徑清除，僅少量通過彌散清除，一定程度的膜通透性變化對(duì)其清除率影響不大，而膜的有效面積則影響較大。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，聚砜膜對(duì)β2－MG的總清除中吸附所占比例＜20%，主要通過彌散/對(duì)流方式進(jìn)行［13］。

高磷血癥是影響MHD患者生存質(zhì)量和增加死亡率的危險(xiǎn)因素［14］。血磷升高可誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，從而導(dǎo)致腎性骨病，皮膚瘙癢、高脂血癥及神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢等并發(fā)癥。P是分子量＜500D的小分子毒物，血磷和聚砜膜都帶負(fù)電荷，其相斥性決定了延長(zhǎng)透析時(shí)間并不能增加對(duì)磷的清除［12］。本研究中HF12組對(duì)磷的清除率和下降率略高于HF16組和F60S組(P＞0.05)，除考慮與電荷相關(guān)外，還需更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。63.6%的MHD患者存在著不同程度的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，PTH是分子量為9 500D的中分子毒素，HF16組的PTH下降率為48.9% ±33.5%，略高于其他兩組，考慮其機(jī)制同β2－MG的清除。

國(guó)產(chǎn)高通量透析器的安全性 除了有效性外，在臨床治療上更注重透析器的安全性。雖然目前認(rèn)為HFHD是一種較安全、易行、高效的血液凈化方法，但另一方面也要考慮HFHD對(duì)某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如氨基酸、白蛋白)的清除增加和因反超等因素帶來的不良反應(yīng)［15］，如存在反超濾、致熱原反應(yīng)相對(duì)較高以及高敏反應(yīng)。同時(shí)由于水和溶質(zhì)清除速率較快，低血壓和失衡綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率較常規(guī)HD高［16］。本研究的所有患者在透析過程中生命體征穩(wěn)定，未發(fā)生低血壓、頭痛、心悸及抽搐癥狀，未發(fā)生透析器溶血及破膜現(xiàn)象。此外透析膜的生物相容性也直接關(guān)系到MHD患者的生活質(zhì)量與生存率。生物相容性是指使用透析器進(jìn)行HD時(shí)，宿主不引起明顯的臨床反應(yīng)，即無血栓形成、無毒性、無過敏或炎癥反應(yīng)、無破壞血細(xì)胞作用，不激活補(bǔ)體。目前大多數(shù)人認(rèn)為聚砜膜是一種生物相容性較好的膜材料，對(duì)激肽系統(tǒng)的激活、凝血物質(zhì)的產(chǎn)生、組織胺釋放和各種細(xì)胞因子產(chǎn)生影響較小。試驗(yàn)組和對(duì)照組患者透析后血紅蛋白、白蛋白水平及補(bǔ)體C3較透析前略有升高，考慮與HD超濾脫水導(dǎo)致血液濃縮有關(guān)。試驗(yàn)組患者血小板在透析后出現(xiàn)輕度下降，對(duì)照組則輕度上升，試驗(yàn)組和對(duì)照組透析后的白細(xì)胞較透析前略有下降，但血小板和白細(xì)胞都在正常范圍，且波動(dòng)幅度很小，因此我們認(rèn)為這三種透析器均有較好的生物相容性。對(duì)于臨床上出現(xiàn)的明顯血小板減少較為多見的原因是肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)，O＇Shea等［17］報(bào)道血液透析患者 HIT 發(fā)生率為0～12%，而 Jang和 Hursting［18］報(bào)道 HD 患者中的發(fā)生率約3.2%，也有報(bào)道稱血小板的激活和HIT可與補(bǔ)體激活有關(guān)，血液與生物材料接觸后也可能誘導(dǎo)補(bǔ)體介導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)［19］。

綜上所述，本文使用的國(guó)產(chǎn)高通量 HF12和HF16型聚砜膜空心纖維透析器不僅對(duì)BUN、SCr和P等小分子毒素有良好的清除作用，對(duì)于β2－MG、PTH中分子物質(zhì)也有良好的清除效果，且生物相容性較好。與德國(guó)費(fèi)森尤斯公司生產(chǎn)的高通量聚砜膜中空纖維透析器F60S比較，其臨床使用性能和安全性無明顯差異。因此，本研究認(rèn)為國(guó)產(chǎn)高通量HF12、HF16透析器臨床試驗(yàn)安全、有效，可用于尿毒癥患者HD治療。

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