2-芐硫基煙酸的合成研究

孫 健，潘 維

(青島農(nóng)業(yè)大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)院，山東 青島 266109)

2-芐硫基煙酸可合成多種精細(xì)有機(jī)化學(xué)品，廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域[1]。目前關(guān)于該化合物的合成研究較多，但大多數(shù)方法存在成本高、產(chǎn)物收率低、環(huán)境污染嚴(yán)重等缺點(diǎn)。如Hanagan[2]將2-氯-3-吡啶甲酸與芐硫醇鉀混合，進(jìn)行縮合反應(yīng)得到2-芐硫基煙酸。在該方法中，芐硫醇鉀通常要由芐硫醇和金屬鉀反應(yīng)制得，生產(chǎn)成本較高。Baker等[3]將2-氨基-3-吡啶甲酸重氮化后，和芐硫醇混合加熱再用冰醋酸酸化，沉淀析出2-芐硫基煙酸。在該方法中，重氮化反應(yīng)產(chǎn)生大量的廢水，反應(yīng)收率也較低。徐光輝[4]以氯化芐和硫脲為原料合成芐硫醇，再以芐硫醇和2-氯煙酸為原料，在DMF介質(zhì)中以氫氧化鉀為催化劑反應(yīng)得到2-芐硫基煙酸。此法制得芐硫醇后要進(jìn)行純化，而芐硫醇本身毒性大，純化較危險。

為避免生成劇毒的芐硫醇、降低成本、減小污染，同時提高產(chǎn)率，作者對2-芐硫基煙酸的合成路線進(jìn)行改進(jìn)，以2-氯煙酸為起始原料，用硫脲在2-位引入巰基，在堿性條件下與芐基氯反應(yīng)，再酸化生成2-芐硫基煙酸。反應(yīng)式如下：

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

所用試劑皆為市售分析純，未做進(jìn)一步純化處理。

FX-90Q型核磁共振儀，日本電子公司；XT-4型顯微熔點(diǎn)儀，南京庚辰科學(xué)儀器公司；GF-254型硅膠板，煙臺化工研究所。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成[5]

取60 g(0.382 mol)2-氯煙酸與29.6 g(0.39 mol)硫脲、100 mL水、39 mL(0.39 mol)濃鹽酸混合，攪拌下升溫至90～95 ℃，反應(yīng)1 h，升溫過程中體系由白色變?yōu)辄S色，反應(yīng)完成后冷卻至室溫，凝成黃色固體。

向反應(yīng)瓶中加入由61.76 g(1.544 mol)NaOH與水配成的40%的溶液，攪拌，黃色固體迅速溶解，同時有堿性氣體(NH3)放出，溶液呈暗綠色。將此溶液(化合物Ⅰ)直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2 2-芐硫基煙酸的合成

將化合物Ⅰ加熱至回流，2 h內(nèi)滴加49.34 g(0.39 mol)芐基氯，逐漸有淺黃色懸浮物生成，加完后回流0.5 h，停止加熱，冷至室溫，將液體倒入燒杯，加濃鹽酸調(diào)pH值至1，迅速析出淺黃色沉淀，抽濾，90 ℃真空干燥，得到87.8 g固體。兩步總收率為98.6%。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物Ⅰ合成的優(yōu)化

2.1.1 2-氯煙酸與硫脲摩爾比的影響

減小2-氯煙酸與硫脲的摩爾比，即增大硫脲量，對化合物Ⅰ的合成有利，但硫脲量過大將生成二硫醇，降低化合物Ⅰ的收率。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2-氯煙酸與硫脲的摩爾比以0.96∶1為宜。

2.1.2 水解時間的影響

在 250 mL三口瓶中加入0.12 mol 2-氯煙酸、0.125 mol硫脲，反應(yīng)后加入40% NaOH溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，水解時間對化合物Ⅰ收率的影響見表1。

表1 水解時間對化合物Ⅰ收率的影響

由表1可看出，水解2.0 h時化合物Ⅰ收率最高。水解反應(yīng)時間過短，反應(yīng)不完全，影響化合物Ⅰ的收率；水解反應(yīng)時間過長，生成的RSH易繼續(xù)反應(yīng)生成RSSR、RSR等，化合物Ⅰ的收率下降，同時后處理難度增大。因此，水解時間以2 h為宜。

2.2 2-芐硫基煙酸合成的優(yōu)化

2.2.1 簡化操作步驟

2-芐硫基煙酸的制備與前一步反應(yīng)是在同一個反應(yīng)瓶中進(jìn)行的，由于在加入芐基氯以前溶液體系已呈堿性，存在的無機(jī)鹽不會對與芐基氯的反應(yīng)造成影響，因而不必進(jìn)行分離提純。

2.2.2 芐基氯的加入方式

芐基氯的水解是制備2-芐硫基煙酸的主要副反應(yīng)。要提高芐基氯的利用率，避免其水解，盡量促使芐基氯與硫鈉鹽的反應(yīng)就成為關(guān)鍵。為此，應(yīng)保持反應(yīng)體系中硫鈉鹽的過量狀態(tài)，即將芐基氯滴加到硫鈉鹽中。

2.3 2-芐硫基煙酸的熔點(diǎn)及1HNMR譜圖分析

測定2-芐硫基煙酸m.p.194～196 ℃。

1HNMR譜圖解析(CDCl3與DMSO混合，90 MHz)，δ，ppm:4.34(s，2H，-S-CH2-)；5.92(s，2H，活潑氫)；6.95～7.54(m，6H，單取代苯及吡啶環(huán)5-位氫)；8.12～8.20(d，1H，吡啶環(huán)4-位氫)；8.48～8.53(d，1H，吡啶環(huán)6-位氫)。

3 結(jié)論

以2-氯煙酸為起始原料，用硫脲引入巰基，再與芐基氯反應(yīng)合成了2-芐硫基煙酸。確定優(yōu)化的合成工藝為：摩爾比為 0.96∶1的2-氯煙酸與硫脲反應(yīng)制得硫脲鹽，用40%的NaOH溶液水解 2 h，再滴加芐基氯反應(yīng)。產(chǎn)物收率達(dá)98.6%，高于文獻(xiàn)值。

參考文獻(xiàn)：

[1] 劉長令.世界農(nóng)藥大全(除草劑卷)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002：47-48.

[2] Hanagan M A.Herbicidal pyridesulfonamides[P].EP 0 237 292，1987-03-06.

[3] Baker Robert K，Rupprecht Kathleen M，Pessolano Arsenio A.Derivatives of 3-hydroxyazabenzo thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors[P].USP 4 767 766，1988-08-30.

[4] 徐光輝.2-芐硫基煙酸的合成工藝研究[D].南京：南京理工大學(xué)，2003.

[5] Takahiro Haga,Yasuhiro Tsujii,Tatsuo Isogai,et al.Mercapto-substituted pyridine compounds and process for preparing the same[P].EP 0 298 752，1989-01-11.