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    7-甲氧基萘乙腈的合成工藝研究

    2012-05-07 01:33:50剛,周
    化學與生物工程 2012年2期
    關鍵詞:美拉汀阿戈甲氧基

    姚 剛,周 敏

    (咸寧學院藥學院,湖北 咸寧437100)

    阿戈美拉汀[1](Agomelatine),商品名為Valdoxan?/Thymanax?,是褪黑激素受體激動劑[2]和5-羥基色胺(5-HT)2C受體拮抗劑[3],也是一種具有全新作用機制的抗抑郁新藥,在迅速有效地發(fā)揮其抗抑郁療效的同時,還能最大限度地避免藥物副作用的發(fā)生。

    7-甲氧基萘乙腈是合成阿戈美拉汀的重要中間體,在已報道的3種阿戈美拉汀的合成方法[4]中有2種均是通過7-甲氧基萘乙腈的還原、?;榷嗖椒磻@得阿戈美拉汀。因此,7-甲氧基萘乙腈對阿戈美拉汀的制備尤為重要。作者在此對7-甲氧基萘乙腈的合成條件進行了優(yōu)化。

    1 實驗

    1.1 試劑與儀器

    對甲苯磺酸、甲苯、二氯甲烷、正丁基鋰、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、石油醚,分析純,成都科龍化工試劑廠;7-甲氧基四氫萘酮,工業(yè)品,黃石神農(nóng)高科化學技術公司;DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌),分析純,Anqing Jinquan Pharm。

    GF254型薄層層析硅膠板,煙臺江友硅膠開發(fā)公司;真空干燥箱、熔點儀,上海城順儀器儀表公司;R201 D-Ⅱ型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;DLSB-10/30型低溫冷卻液循環(huán)泵;Perkin-Elmer FTIR 16PC型紅外光譜分析儀;ZF-2型三用紫外儀,上海安亭電子儀器廠;Bruker AM 300 MHz核磁共振波譜儀,Germany;UV-2501PC型紫外分光光度計,Japan;高效液相色譜儀,武漢欣云科學儀器公司。

    1.2 合成路線的選擇

    目前,7-甲氧基萘乙腈主要有以下2種合成方法:

    路線一:7-甲氧基四氫萘酮先與氰乙酸反應生成中間體7-甲氧基-1,2-二氫萘乙腈,然后再在氫化催化劑Pd-C的存在下,以甲基丙烯酸烯丙酯為脫氫劑進行脫氫,得到產(chǎn)物7-甲氧基萘乙腈[5]。反應式如下:

    路線二:7-甲氧基四氫萘酮與LiCH2CN發(fā)生還原反應得到化合物Ⅰ,然后經(jīng)DDQ脫氫,最后在甲苯中回流,用對甲苯磺酸(TsOH·H2O)脫水即得到產(chǎn)物7-甲氧基萘乙腈[5,6]。反應式如下:

    比較發(fā)現(xiàn),路線一是在得到7-甲氧基-1,2-二氫萘乙腈后經(jīng)純化處理進行下一步反應,純化過程中損失了大量產(chǎn)品,導致總收率大幅降低;在7-甲氧基-1,2-二氫萘乙腈的轉(zhuǎn)化過程中,使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯作為脫氫劑,不但造成環(huán)境污染,而且收率極低,有時甚至難以重現(xiàn)。路線二反應條件溫和且收率較高,從環(huán)境和成本角度出發(fā),可行。因此,本實驗采用路線二合成7-甲氧基萘乙腈。

    1.3 合成方法[5]

    1.3.1 1-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基乙腈(Ⅰ)的制備

    于5 L三口燒瓶中加入乙腈62.6 mL(1.193 mol)、四氫呋喃(THF)1500 mL,氮氣保護下降溫至-78 ℃后,逐滴加入1.6 mol·L-1正丁基鋰745.7 mL(1.193 mol)。稱量7-甲氧基四氫萘酮150.0 g(0.852 mol)溶于750 mL THF,加入反應液中,維持-78 ℃反應2 h,加入飽和食鹽水2250 mL終止反應,乙酸乙酯萃取(3×500 mL),合并有機相,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮后得黃色固體化合物Ⅰ 148.5 g。收率80.3%,m.p.90~92 ℃(文獻值90.5~91.0 ℃[7]),Rf=0.5(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2),原料Rf=0.7。

    1.3.2 1-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基乙腈(Ⅱ)的制備

    于5000 mL三口燒瓶中加入DDQ 185.8 g(0.818 mol)、二氯甲烷1000 mL,攪拌下加入化合物Ⅰ(148.0 g,0.682 mol)的二氯甲烷(2000 mL)溶液,反應液逐漸變成黑色,室溫反應過夜,TLC檢測(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)至反應完全。過濾,濾液依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水、純凈水洗滌,干燥,減壓濃縮,得紅褐色油狀物,即化合物Ⅱ 119.2 g。收率81.3%,Rf=0.5(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)。

    1.3.3 7-甲氧基萘乙腈的制備

    于5000 mL三口燒瓶中加入119.0 g(0.553 mol)化合物Ⅱ、4000 mL甲苯,攪拌下加入TsOH·H2O 5.3 g(0.028 mol),回流反應3 h,TLC檢測(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)至反應完全。冷卻至室溫,依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水、純凈水洗滌,合并有機相,干燥,減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱層析[乙酸乙酯∶石油醚=1∶(15~5)梯度洗脫],得淡黃色固體7-甲氧基萘乙腈87.1 g。收率79.9%,m.p.82~85 ℃(文獻值82.5~84.0 ℃[1]),Rf=0.6(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)。1HNMR(CDCl3,300 MHz),δ,ppm:3.94(s,3H,OCH3),4.04(s,2H,ArCH2),7.04(d,1H,ArH),7.19~7.78(m,5H,ArH)。

    2 結果與討論

    2.1 合成條件優(yōu)化

    通過多次對照實驗,確定反應投料比和純化方法。表1~表3是小試到中試反應過程中第一步反應到第三步反應的投料量和收率。

    表1 1-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基乙腈(化合物Ⅰ)的制備

    表2 1-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基乙腈(化合物Ⅱ)的制備

    表3 7-甲氧基萘乙腈的制備

    在確定7-甲氧基萘乙腈結構及收率(總收率57%)后,繼續(xù)考察其純度。結果表明,純度達98%以上。

    在C18柱、流動相為甲醇-水(65∶35)、流速為1.0 mL·min-1、紫外檢測波長為230 nm的條件下[7]測定7-甲氧基萘乙腈的HPLC圖譜,結果見圖1。

    圖1 7-甲氧基萘乙腈的HPLC圖譜

    由圖1可以看出,7-甲氧基萘乙腈的含量達99.9%,含有一個極性較大和一個極性較小的雜質(zhì),含量分別為0.025%、0.075%。

    2.2 結構確證

    2.2.1 紅外光譜分析

    采用KBr壓片法,按《中國藥典》2010年版二部附錄ⅥC紅外分光光度計的校正和檢定,在符合要求后,進行紅外掃描。

    樣品的紅外光譜數(shù)據(jù):3469.94 cm-1、3442.94 cm-1、3059.10 cm-1及3008.95 cm-1處有較強的Ar-H和-CH=的吸收峰;2250.93 cm-1處有較強而尖銳的-C≡N吸收峰;1452.40~1625.99 cm-1處有5個吸收峰在雙鍵振動區(qū),其中1625.99 cm-1處吸收較弱的為側鏈連有氰基的雙鍵,1452.40~1510.26 cm-1處3個強且尖的吸收峰為苯環(huán)的C=C雙鍵伸縮振動峰;1350.17~1435.04 cm-1處有C-H面內(nèi)彎曲振動峰,波數(shù)更小的為C-H的面外彎曲振動峰;2968.45~2839.22 cm-1處有4個飽和烴-CH3和-CH2-的C-H伸縮振動峰。

    2.2.21HNMR圖譜分析

    對7-甲氧基萘乙腈進行化學環(huán)境分析發(fā)現(xiàn),7-甲氧基萘乙腈共有11個不同化學環(huán)境的質(zhì)子。

    以氯仿作溶劑、TMS作內(nèi)標,使用Bruker AM 300 MHz核磁共振儀測定1HNMR圖譜,其數(shù)據(jù)見表4。

    表4 1HNMR圖譜質(zhì)子化學位移歸屬

    2.3 討論

    (1)按文獻報道方法合成7-甲氧基萘乙腈的收率較低。文獻第一步的投料摩爾比(7-甲氧基甲氫萘酮∶正丁基鋰∶乙腈)為1∶1∶1,但反應常常不完全;經(jīng)過多次實驗,確定投料摩爾比為1∶1.4∶1.4,此時,收率最高,重現(xiàn)性良好。

    (2)當化合物Ⅱ在甲苯中回流時,用對甲苯磺酸脫水易產(chǎn)生雜質(zhì)7-甲氧基-1,2-二氫萘乙腈,其極性與產(chǎn)物接近,除用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水多次洗滌除雜[如DDQH2(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯二酚)是反應的主要副產(chǎn)物,為DDQ的還原產(chǎn)物,易溶于堿性溶液]外,還要用硅膠柱層析進行除雜,才能完全分離。采用文獻[5]報道的石油醚∶二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1∶1)混合有機溶液洗脫,不能將雜質(zhì)與最終產(chǎn)物完全分離;經(jīng)過多次實驗,選擇乙酸乙酯∶石油醚[1∶(15~5)]梯度洗脫能將雜質(zhì)與最終產(chǎn)物完全分離。

    3 結論

    以7-甲氧基四氫萘酮為起始原料,通過LiCH2CN加成、DDQ脫氫、對甲苯磺酸脫水得到7-甲氧基萘乙腈,總收率達57%,純度達98%以上,符合國家藥典標準。

    參考文獻:

    [1] 田玲.抗抑郁藥物臨床應用進展[J].中國醫(yī)藥技術經(jīng)濟與管理,2009,3(9):53-59.

    [2] Audinot V,Bonnaud A,Grandcolas L,et al.Molecular cloning and pharmacological characterization of rat melatonin MT1 and MT2 receptors[J].Biochem Pharmacol,2008,75(10):2007-2019.

    [3] San L,Arranz B.Agomelatine:A novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system[J].Europ Psychiatry,2008,23(6):396-402.

    [4] 唐家鄧,岑均達.阿戈美拉汀的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2008,39(3):161-162.

    [5] Guo Huachu,Pui Kaili.An international journal for rapid communication of synthetic organic chemistry[J].Synthetic Communications,2001,31(4):621-629.

    [6] Jean-Claude S,Isaac G B,Gilles T,et al.Novel process for synthesizing and a novel crystal form of agomelatine as well as pharmaceutical preparations containing these[P].EP 1 564 202,2005-08-17.

    [7] 何學軍,任真,王娟,等.RP-HPLC測定阿戈美拉汀原料藥的含量[J].華西藥學雜志,2010,25(2):204-205.

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