抗抑郁藥的研發(fā)進展及市場情況

張建忠+柯櫻+沈佳琳

摘 要 抑郁癥是一種常見的精神疾病，嚴重危害人類身心健康。目前，國內(nèi)外各制藥公司正積極進行抗抑郁藥研發(fā)。本文從抗抑郁藥物的常見分類、國外上市開發(fā)現(xiàn)狀、國內(nèi)外銷售情況等進行綜述。

關(guān)鍵詞 抗抑郁藥 研發(fā) 市場

中圖分類號：R971.43 文獻標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2014）21-0066-05

Recent progress in research and development of antidepressants

and their situation on market

ZHANG Jianzhong*， KE Ying， SHEN Jianlin

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd.， Shanghai 200020， China）

ABSTRACT Depression is a common psychological disease which seriously affects the physically and mentally healthy life. At present， the domestic and foreign pharmaceutical companies have been positively developing antidepressants. The common classification， foreign development status， domestic and foreign sales of antidepressants are reviewed.

KEY WORDS antidepressants；research and development；market

抑郁癥又稱抑郁障礙，是一種常見的心境障礙，可由各種原因引起，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，且心境低落與其處境不相稱，臨床表現(xiàn)可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，甚至發(fā)生木僵；部分病例有明顯的焦慮和運動性激越；嚴重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性[1]。

抑郁癥的病因主要包括社會心理因素和生物學(xué)因素。一般認為抑郁癥與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常有關(guān)，最主要的有5-HT、乙酰膽堿和兒茶酚胺類（包括多巴胺，去甲腎上腺素和腎上腺素）。這些神經(jīng)遞質(zhì)被擾亂的程度由其它因素諸如光或遺傳易感性決定[2]。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2002年世界衛(wèi)生組織報告》，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，抑郁癥正成為一個嚴重的全球問題。隨著人們生活工作節(jié)奏的加快，競爭的日漸加強，人們的心理壓力也逐漸加大，社會上抑郁癥患者日趨增多。從抗抑郁藥物市場規(guī)模來分析，2010-2012全球年銷售額均超過140億美元。

現(xiàn)就抗抑郁藥物的常見分類、國外上市開發(fā)現(xiàn)狀、國內(nèi)外銷售情況等進行綜述。

常見抗抑郁藥的分類

抗抑郁藥是反映消除病理情緒低落、提高情緒，用以治療抑郁癥性疾病的精神藥物。它不同于精神振奮劑，只能消除病理性抑郁情緒，并不提高正常人的情緒。目前，世界抗抑郁藥產(chǎn)品主要有六類：三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCA），單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOI），選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑（noradrenergic and specific serotonergic antidepressant， NaSSA）以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors， SNRI）和其他類。根據(jù)作用機制可分為三代抗抑郁藥[3]。

第一代抗抑郁藥

1）三環(huán)類抗抑郁藥：常用藥物有丙咪嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（doxepine），氯丙咪嗪（chlorimipramine）等。

2）單胺氧化酶抑制劑：代表藥物有羅氏公司1990年上市的嗎氯貝胺（moclobemide）。

3）其他：如四環(huán)類抗抑郁藥（tetracyclica），代表藥物是馬普替林（maprotiline）療效與TCA相似，但具有奏效快、副作用少、抗抑郁作用譜廣等優(yōu)點。因其對心臟毒性較小，病人對該藥的耐受性較好，更適用于老年或已有心血管疾病的抑郁癥患者。另外還有1975年由歐加農(nóng)公司首先在瑞士上市的米安色林，但已于1996年撤市。

第二代抗抑郁藥

1）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），代表藥物是禮來公司的氟西?。╢luoxetine，Prozac，百憂解）。還有是輝瑞公司1990年首次在英國上市的舍曲林（sertraline）和史克必成公司1991年首次在英國上市的帕羅西汀（paroxetine）。這3個SSRIs類藥物年銷售額峰值都在20億美元以上。此類藥物還有美國Forest公司1998年在本國上市的西酞普蘭（citalopram，Celexa）以及其新改良型依地普侖（escitalopram，Lexapro），它去除了前者的一些無活性組分，因而緩解效應(yīng)增強、起效快而副作用更小。

2）其他：如5-HT2阻滯劑，代表藥物是曲唑酮（trazodone）；還有去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI），代表藥物有法瑪西亞&普強公司1997年在英國上市的瑞波西?。╮eboxetine）。

第三代抗抑郁藥

1）去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑（NaSSA），代表藥物有阿克蘇-諾貝爾（Akzo-Nobel）集團所屬美國歐加農(nóng)（Organon）公司1994年在荷蘭首次上市的米氮平（mirtazapine，Remeron），而后于2001年在中國上市，商品名為瑞美??；還有百時美施貴寶公司1994年在加拿大首次上市的奈法唑酮（nefazodone，Serzone），由于發(fā)現(xiàn)全球有26例與該藥有關(guān)的肝臟衰竭而導(dǎo)致13人死亡的報告，2003年1月8日，施貴寶公司宣布停止Serzone在歐洲的市場銷售。

2）5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），代表藥物有美國家庭用品公司（American Home Products）1994年在美國首次上市的文拉法新（venlafaxine，Effexor）；法國皮爾-法柏公司（Pierre Fabre）1997年在本國首次上市的米那普侖（milnacipran，Ixel）；禮來公司2004年上市的度洛西?。╠uloxetine）。

國外抗抑郁藥的研發(fā)進展和市場情況

上市現(xiàn)狀

2013年9月，F(xiàn)DA批準沃泰西?。╲ortioxetine，Brintellix）治療重度抑郁癥。Brintellix是由日本武田公司和丹麥靈北制藥公司合作開發(fā)上市。Brintellix屬于新一代抗抑郁藥，用于治療有重度抑郁癥的患者。該藥被認為通過2種作用機制的聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制。體外研究表明，沃泰西汀是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動劑、5-HT1A受體激動劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）抑制劑。體內(nèi)非臨床研究表明，沃泰西汀能增強大腦特定區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)——血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組胺的水平。Pearce等[4]對1999年至2014年2月所有發(fā)表的有關(guān)文章進行統(tǒng)計分析，沃泰西汀能有效治療重度抑郁癥，但常見不良反應(yīng)較大（>10%），主要為惡心和頭痛，也沒有任何優(yōu)勢超過其他目前可用的治療選擇。Brintellix和其他抗抑郁藥一樣有一個黑框警告和一個用藥指南：警戒患者和衛(wèi)生保健專業(yè)人員在兒童，青少年和18至 24 歲青年中抗抑郁藥初始治療期間可增加自殺想法和行為的風(fēng)險。研究顯示年齡大于24歲的成年人似乎沒有增加自殺想法和行為的風(fēng)險，而年齡在65歲及以上似乎有降低這種風(fēng)險?；颊唛_始抗抑郁藥治療應(yīng)密切監(jiān)視其抑郁惡化和自殺想法和行為的出現(xiàn)[5]。

2013年7月，左旋米那普侖（levomilnacipran，F(xiàn)etzima）獲得美國FDA批準用于治療成人重型抑郁障礙。這是經(jīng)FDA批準在美國上市的第四種SNRI制劑。左旋米那普侖由森林制藥公司開發(fā)，最早由法國Pierre Fabre實驗室研發(fā)，被開發(fā)為緩釋劑型，每天服用一次即可。6個月的短期臨床試驗顯示，左旋米那普侖不良事件發(fā)生率2倍于安慰劑，為多汗癥、便秘、惡心、嘔吐、心動過速、勃起功能障礙、心悸和射精障礙[6]。Chen等[7]評價肝損傷對輕度和中度成人藥代動力學(xué)的影響，其將有嚴重肝損害和正常對照分為兩組，各接受40 mg左旋米那普侖緩釋（ER）膠囊，結(jié)果顯示在肝功能受損的成年抑郁癥患者，該藥劑量調(diào)整是沒有必要的。根據(jù)森林實驗室的指導(dǎo)意見，體外環(huán)境下左旋米那普侖對去甲腎上腺素的再攝取抑制作用要強于對五羥色胺的類似作用，而該藥在發(fā)揮藥理作用的過程中并不直接影響多巴胺及其他神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取[8]。

2011年1月，Clinical Data的鹽酸維拉佐酮（vilazodone，Viibryd）通過FDA 的批準，用于治療成人重度抑郁癥。2 898人參與了1個或更多劑量的臨床試驗，數(shù)據(jù)顯示40 mg/d的劑量治療抑郁癥有效[9]。2011 年4 月，美國森林制藥公司收購Clinical Data，同時將鹽酸維拉佐酮納入旗下。鹽酸維拉佐酮屬5-HTlA受體的部分激動劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 雙重活性藥物，這是一種全新的抗抑郁藥的作用機制，也是第一個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥。其中5-HT1A 受體部分激動作用間接提高細胞間隙5-羥色胺的濃度，起到促進藥效的作用，同時還具有抗焦慮和不損害性功能的作用[10]。FDA 表示， Viibryd 同其他抗抑郁藥物類似，藥品說明書中均有一個黑框警告以及一份患者用藥指南，聲明了首次將該藥物用于兒童、青春期少年、以及用于18 至24 歲青年重度抑郁癥患者治療時，患者出現(xiàn)自殺念頭及行為的風(fēng)險增高。抑郁癥及其他嚴重精神疾病是產(chǎn)生自殺傾向的最重要的誘因，因此當(dāng)患者開始用藥后，應(yīng)對其進行嚴密監(jiān)視[11]。

阿戈美拉?。╝gomelatine，Valdoxan）為世界上第一個褪黑激素受體激動劑抗抑郁藥，由法國Servier公司開發(fā)，2009年2月24日在歐盟獲得批準上市。其藥理作用是能將褪黑激素受體激動劑活性與5-HT2c受體拮抗劑的性能結(jié)合起來，從而可有效地治療抑郁癥，改善睡眠參數(shù)和保持性功能。阿戈美拉汀對所有類型的抑郁癥均有效，且副作用少。研究顯示，本品用于重度抑郁癥尤為有效，而帕羅西汀則不然；本品還可有效治療抑郁癥的焦慮癥狀。此外臨床研究證實阿戈美拉汀具有改善睡眠、不影響白天警覺性的優(yōu)點。Poluéktov等[12]對64例患者進行了研究，25或50 mg劑量給藥5周，結(jié)果顯示，標(biāo)準劑量的阿戈美拉汀降低了情感障礙以及改善抑郁和失眠患者的睡眠。

目前國內(nèi)外已上市的主要抗抑郁藥情況見表1。

國外銷售情況

主要抗抑郁藥的全球銷售數(shù)據(jù)見表2。

國內(nèi)抗抑郁藥的研發(fā)進展和市場情況

目前國內(nèi)批準治療抑郁藥的主要國產(chǎn)藥物見表3，已上市抗抑郁藥在國內(nèi)樣本醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)見表4。

開發(fā)注冊情況

目前，國內(nèi)藥企搶仿的速度非?？?，申報競爭程度也十分激勵，自阿戈美拉汀2009年在歐盟上市后，國內(nèi)就有北京福瑞康正、天津漢康、合肥信風(fēng)科技、江蘇豪森于2009年按3.1類新藥申報臨床批件，2010年北京博時安泰、北京德眾萬全、北京美迪康信、南京華威醫(yī)藥等8家申報，2011年及以后另有北京萬生、浙江海正、重慶醫(yī)工院等二十余家按3.1類新藥申報臨床批件。2011年阿戈美拉汀進口后，重慶市慶余堂制藥按6類仿制藥申報生產(chǎn)批文，2012年四川新斯頓制藥、江蘇恩華藥業(yè)申報6類仿制藥，2013年和2014年另有5家申報6類仿制藥。

維拉佐酮自2009年在美國上市后，2012年就有江蘇豪森按3.1類新藥申報臨床批文；2013年和2014年有北京陽光諾和、南京華威醫(yī)藥、江蘇先聲藥業(yè)、石藥集團、陜西步長等11家申報3.1類臨床批文。沃替西汀自2013年9月被美國FDA批準后，2014年國內(nèi)就有山東羅欣藥業(yè)、海南皇隆制藥按按3.1類新藥申報臨床批文，目前正在審評中。

展望

隨著抑郁癥和焦慮障礙發(fā)病率的增加，臨床對抗抑郁藥物的研發(fā)提出了更高的要求。開發(fā)療效更好、不良反應(yīng)更少、較少有藥物相互作用的新型抗抑郁藥物是必要的，同時能適用于特殊人群，如兒童、老年、患軀體疾病的患者等。隨著抗抑郁藥市場的持續(xù)增長，更多企業(yè)會加大對進口藥品的搶仿，甚至是原研藥的自主開發(fā)，這些藥物的開發(fā)對抑郁患者而言意味著將有更多更適合的選擇。

參考文獻

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（收稿日期：2014-09-18）

維拉佐酮自2009年在美國上市后，2012年就有江蘇豪森按3.1類新藥申報臨床批文；2013年和2014年有北京陽光諾和、南京華威醫(yī)藥、江蘇先聲藥業(yè)、石藥集團、陜西步長等11家申報3.1類臨床批文。沃替西汀自2013年9月被美國FDA批準后，2014年國內(nèi)就有山東羅欣藥業(yè)、海南皇隆制藥按按3.1類新藥申報臨床批文，目前正在審評中。

展望

隨著抑郁癥和焦慮障礙發(fā)病率的增加，臨床對抗抑郁藥物的研發(fā)提出了更高的要求。開發(fā)療效更好、不良反應(yīng)更少、較少有藥物相互作用的新型抗抑郁藥物是必要的，同時能適用于特殊人群，如兒童、老年、患軀體疾病的患者等。隨著抗抑郁藥市場的持續(xù)增長，更多企業(yè)會加大對進口藥品的搶仿，甚至是原研藥的自主開發(fā)，這些藥物的開發(fā)對抑郁患者而言意味著將有更多更適合的選擇。

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（收稿日期：2014-09-18）

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展望

隨著抑郁癥和焦慮障礙發(fā)病率的增加，臨床對抗抑郁藥物的研發(fā)提出了更高的要求。開發(fā)療效更好、不良反應(yīng)更少、較少有藥物相互作用的新型抗抑郁藥物是必要的，同時能適用于特殊人群，如兒童、老年、患軀體疾病的患者等。隨著抗抑郁藥市場的持續(xù)增長，更多企業(yè)會加大對進口藥品的搶仿，甚至是原研藥的自主開發(fā)，這些藥物的開發(fā)對抑郁患者而言意味著將有更多更適合的選擇。

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（收稿日期：2014-09-18）