復(fù)發(fā)性卵巢癌治療進(jìn)展

李亞芳，谷春會(huì)

[1.赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院(紅山院區(qū))婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)院·呼倫貝爾市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021000]

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率占婦科惡性腫瘤的第三位，其死亡率和復(fù)發(fā)率占第一位[1]。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療是目前非常棘手的課題，常見(jiàn)的治療方式有化療、二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、分子靶向治療、放療等，化療是目前主導(dǎo)的治療手段，但臨床緩解率卻很低。通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行合理客觀(guān)的病情評(píng)估，制定出好的二線(xiàn)化療方案及多種治療方式聯(lián)合的綜合治療方案是當(dāng)前的主要任務(wù)，本文將主要對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療方案進(jìn)行詳細(xì)的論述，希望能為復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療帶來(lái)幫助。

1 概述

1.1定義：復(fù)發(fā)性卵巢癌包括復(fù)發(fā)和未控，前者是指經(jīng)系統(tǒng)治療后達(dá)到臨床緩解，停止治療后6個(gè)月以后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)證據(jù)，后者是指6個(gè)月以?xún)?nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)證據(jù)或治療期間腫瘤持續(xù)存在。

1.2證據(jù)：腫瘤標(biāo)志物升高、發(fā)現(xiàn)胸腹水、查體或影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)包塊、不明原因的腸梗阻中出現(xiàn)1項(xiàng)考慮復(fù)發(fā)，出現(xiàn)2項(xiàng)則復(fù)發(fā)可能性大，確診復(fù)發(fā)的方法是獲得組織學(xué)的證據(jù)。

1.3分型：化療敏感型：經(jīng)過(guò)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的初期化療達(dá)到臨床緩解，復(fù)發(fā)發(fā)生在6個(gè)月以后；化療耐藥型：經(jīng)過(guò)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的初期化療達(dá)到臨床緩解，復(fù)發(fā)發(fā)生在6個(gè)月以?xún)?nèi)；持續(xù)性卵巢癌：經(jīng)過(guò)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的初期化療，患者腫瘤細(xì)胞有反應(yīng)或明顯反應(yīng)，但進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞持續(xù)存在；難治性卵巢癌：患者對(duì)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的初期化療無(wú)效，患者病情穩(wěn)或進(jìn)展。

2 治療

2.1治療時(shí)機(jī)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)建議復(fù)發(fā)性卵巢癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是獲得組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)的證據(jù)，當(dāng)卵巢癌患者經(jīng)過(guò)規(guī)范治療達(dá)到臨床緩解后出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高、胸腹水、查體或影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)包塊、不明原因的腸梗阻中的一項(xiàng)或幾項(xiàng)提示卵巢癌復(fù)發(fā)[2]。對(duì)于治療時(shí)機(jī)的選擇不同的學(xué)者意見(jiàn)不一。目前，絕大多數(shù)臨床醫(yī)生的做法是對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行全面檢查，以期早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)的跡象并早期治療而獲得良好的預(yù)后，那么就真的是越早期的積極治療患者的預(yù)后會(huì)越好嗎？一般認(rèn)為以腫瘤標(biāo)志物升高為標(biāo)志的生化復(fù)發(fā)要早于臨床復(fù)發(fā)約3個(gè)月。美國(guó)NCCN建議既往未進(jìn)行輔助化療的卵巢癌患者隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物的升高，應(yīng)進(jìn)行全面的影像學(xué)檢查，并進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；對(duì)于既往接受過(guò)輔助化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者何時(shí)治療懸而未決。有學(xué)者認(rèn)為不應(yīng)該把生化復(fù)發(fā)作為卵巢癌復(fù)發(fā)治療的開(kāi)始，根據(jù)是他們研究表明生化復(fù)發(fā)的早期治療與延遲的臨床復(fù)發(fā)的晚期治療相比并不能改善患者的預(yù)后，過(guò)于激進(jìn)化療造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)給患者帶來(lái)的巨大精神心理壓力也將會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。另外有研究證實(shí)把生化復(fù)發(fā)作為治療的開(kāi)始對(duì)于二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)有益[4]。綜上所述，一般在出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行挽救化療，出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為宜。

2.2治療前準(zhǔn)備：治療前要詳細(xì)的復(fù)習(xí)病史，包括患者初治時(shí)的手術(shù)病理分期、病理類(lèi)型、手術(shù)的徹底性、殘存病灶的大小及部位、術(shù)后輔助治療情況、復(fù)發(fā)的時(shí)間等。通過(guò)以上資料對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者制定定性、定位、定型的個(gè)體化治療方案；著重為患者的生存質(zhì)量考慮，尊重患者及家屬意見(jiàn)，采用姑息性對(duì)策而非治療對(duì)策。

2.3治療方案：卵巢癌經(jīng)過(guò)合理治療后臨床緩解率很高，同樣復(fù)發(fā)率也很高。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療是一個(gè)世界性的難題，目前尚無(wú)權(quán)威的官方治療方案，臨床工作中應(yīng)遵照循證醫(yī)學(xué)的原則對(duì)不同患者實(shí)施個(gè)體化、多層次的綜合治療。合理的治療方案對(duì)于改善患者預(yù)后、延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存期、提高患者的生存率有著積極意義。具體的治療方法包括化療、二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、放療、生物治療等。

2.3.1化療：化療是復(fù)發(fā)性卵巢癌的首選治療，鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇是國(guó)際公認(rèn)的卵巢癌初治化療的首選方案，經(jīng)過(guò)臨床綜合治療達(dá)到完全緩解后，患者一旦復(fù)發(fā)，就要通過(guò)不同的分型制定不同的二線(xiàn)化療方案，在制定二線(xiàn)化療方案時(shí)常把鉑類(lèi)耐藥型卵巢癌、持續(xù)性卵巢癌和難治性卵巢癌看做一組，與鉑類(lèi)敏感型卵巢癌分開(kāi)考慮。一般認(rèn)為：鉑類(lèi)敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌治療后緩解的可能性較大，應(yīng)積極治療，化療方案可選用與一線(xiàn)化療方案相似的化療方案，也可以選有明確療效的二線(xiàn)化療方案。有充足的證據(jù)證實(shí)鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者再次以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案的有效性，通常用PFI(含鉑化療結(jié)束至再次化療的時(shí)間間隔)來(lái)預(yù)測(cè)再次化療達(dá)到臨床緩解的可能性大小，通常認(rèn)為PFI時(shí)間越長(zhǎng)，再次化療的有效率越高，很早就有研究表明PFI<6個(gè)月時(shí)，鉑類(lèi)為基礎(chǔ)再治有效率僅為10%，給予6個(gè)月至12個(gè)月之間者為20%～30%，大于12個(gè)月者則高達(dá)60%[5]，有學(xué)者甚至認(rèn)為對(duì)于PFI大于12月的孤立病灶可以同初發(fā)卵巢癌一樣行手術(shù)和化療相結(jié)合的治療方案。對(duì)于非鉑類(lèi)敏感型復(fù)發(fā)型卵巢癌則選用目前較為明確的二線(xiàn)化療方案，其具體方案、給藥途徑等還要取決于既往化療方案、用藥途徑及不同化療方案不良反應(yīng)制造個(gè)體化的治療方案?？晒┻x擇的二線(xiàn)化療方案較多，常見(jiàn)的二線(xiàn)化療藥物有多西他賽、伊立替康、吉他西濱、多柔比星脂質(zhì)體、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、足葉乙甙等。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了較多的研究，旨在得出明確有效的治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療方案，夏俊賢等比較了三種二線(xiàn)化療藥物與順鉑結(jié)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效，得出的結(jié)論是吉西他濱、伊立替康、多西他賽與順鉑聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效相當(dāng)，毒副反應(yīng)均可以耐受，吉西他濱組骨髓抑制較為明顯，伊立替康組腹瀉發(fā)生率較高，多西他賽組脫發(fā)更明顯[6]；其他有效的二線(xiàn)化療方案還有吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑、洛鉑聯(lián)合培美曲塞等[7-9]。CT引導(dǎo)下腹腔內(nèi)穿刺注射順鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌是近年來(lái)研究的一個(gè)新技術(shù)，有學(xué)者研究表明該技術(shù)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌療效確切，且與傳統(tǒng)方法相比不良反應(yīng)較少，創(chuàng)傷小，可重復(fù)性強(qiáng)，值得臨床推廣[10]。有研究表明單藥?kù)o脈化療聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療較傳統(tǒng)化療具有優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)在療效明顯，不良反應(yīng)少，耐受性好[11]。近年來(lái)誕生的白蛋白結(jié)合型紫杉醇和貝伐單抗為復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療再次帶來(lái)了希望，前者是納米顆粒紫杉醇新劑型，其藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性關(guān)系；貝伐單抗是一種人鼠嵌合型抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，抑制血管形成和腫瘤的生長(zhǎng)。曾靖等通過(guò)查閱外國(guó)文獻(xiàn)得出的結(jié)論是：白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療耐藥型及敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌療效明顯，不良反應(yīng)可以耐受；白蛋白結(jié)合型紫杉醇+貝伐單抗二者結(jié)合治療持續(xù)性卵巢癌和難治性卵巢癌可以收到滿(mǎn)意的療效[12]，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院溫灝等的研究支持上述觀(guān)點(diǎn)[13]，然而美國(guó)NCCN不建議貝伐單抗作為與化療有藥物聯(lián)合使用的常規(guī)藥物，其臨床應(yīng)用前景可能需要更加深入的研究和考證 。

2.3.2二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)：二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療多為經(jīng)驗(yàn)性治療，目前我國(guó)婦科腫瘤學(xué)組認(rèn)為以下情況經(jīng)充分評(píng)估患者病情后應(yīng)積極實(shí)施二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)：早期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)、交界性腫瘤復(fù)發(fā)；惡性生殖細(xì)胞腫瘤復(fù)發(fā)；性索間質(zhì)腫瘤復(fù)發(fā)。二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的臨床意義存在爭(zhēng)議，有學(xué)者研究表明與單純補(bǔ)救化療相比二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療能夠延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存期及無(wú)進(jìn)展生存期，認(rèn)為成功的二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌治療存在積極意義，但其研究同時(shí)表明二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)于生存質(zhì)量上影響不大[14]；反對(duì)者首先認(rèn)為二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)常會(huì)由于粘連嚴(yán)重?fù)p傷盆腹腔重要臟器，還會(huì)使患者因營(yíng)養(yǎng)不良及免疫力低下造成術(shù)后傷口感染、腸梗阻等并發(fā)癥，將嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量；其次其研究結(jié)論是二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)不能延長(zhǎng)患者的生存期，故認(rèn)為二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)臨床意義不大[15-16]。事實(shí)上二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并非適合所有類(lèi)型的復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療，有學(xué)者[17]總結(jié)認(rèn)為以下情況較適合行二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)：滿(mǎn)意的初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、鉑類(lèi)化療敏感型、單一復(fù)發(fā)病灶或多發(fā)病灶估計(jì)可切凈者、無(wú)手術(shù)禁忌、無(wú)不可切除的腹腔外或肝轉(zhuǎn)移病灶。全身狀況良好。相信如果能制定嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和充分的術(shù)前評(píng)估，二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)會(huì)為復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療帶來(lái)益處。

2.3.3放療：放療也是復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要治療方式之一，主要用于晚期卵巢癌患者局部未控或單個(gè)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病灶不能手術(shù)且化療耐藥，放療的目的就是姑息性治療，延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生存質(zhì)量。常見(jiàn)的放療方法包括外照射、腔內(nèi)照射、外照射+腔內(nèi)照射、腹腔放射性核素治療等。有學(xué)者研究表明復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌對(duì)放射線(xiàn)敏感，放療是復(fù)發(fā)性卵巢癌的重要治療手段[18]。

2.3.4生物治療：是指通過(guò)各種生物制劑和療法治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，是常見(jiàn)的輔助療法之一，其臨床療效有待于進(jìn)一步的研究。具體包括：各種細(xì)胞因子、單克隆抗體、酶和肽類(lèi)，體細(xì)胞療法，免疫治療，基因治療等。

3 展望

復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療是婦科惡性腫瘤中一個(gè)非常棘手的問(wèn)題，隨診廣大專(zhuān)家學(xué)者的不斷努力，治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的新技術(shù)、新藥物層出不窮，近年來(lái)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后較前已經(jīng)得到明顯改善，相信在不遠(yuǎn)的未來(lái)復(fù)發(fā)性卵巢癌將會(huì)被逐漸攻克，將會(huì)是復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存質(zhì)量得到明顯的提高。

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