半胱氨酸蛋白酶抑制劑Ｃ在膿毒癥的陽性率及預后意義

王軍宇 李春盛

【摘要】目的 探討急診搶救室膿毒癥（sepsis）、全身炎癥反應總綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）與非SIRS患者半胱氨酸蛋白酶抑制劑C (cystainC, Cys-C)陽性檢出率的差異； Cys-C與APACHE（acute physiology and chronic health evaluation）Ⅱ評分的相關性及對于死亡預后的意義。方法 選取2008年10月到2009年10月在北京朝陽醫(yī)院急診搶救室救治的患者250例，排除存活不足24 h者。將所有入選病例分為3組：非SIRS組（n=74）、SIRS組（n=121）及膿毒癥組（n=55），檢測3組病例的Cys-C水平并評估APACHEⅡ評分，計算Cys-C＞830 ng/ml的檢出率并進行比較。統(tǒng)計3組病例的28d病死率，研究Cys-C、APACHE Ⅱ評分對于3組病例28d病死率的預測價值。結果 Cys-C的陽性檢出率在膿毒癥組與非SIRS組之間差異有統(tǒng)計學意義（41.38% vs. 13.57%，P=0.007），SIRS組與非SIRS組之間比較，差異具有統(tǒng)計學意義（32.79% vs. 13.57%, P=0.005），但在膿毒癥組與SIRS組之間差異無統(tǒng)計學意義（41.38% vs. 32.79%, P=0.346）。膿毒癥組、SIRS組患者28d病死率與非SIRS組比較,差異具有統(tǒng)計學意義（41.6% vs. 17.2%, P＜0.01；36.91% vs. 17.2%, P＜0.05）。膿毒癥組患者Cys-C與APACHE Ⅱ評分有良好正相關（P＜0.0001）。Cys-C與APACHE Ⅱ評分是膿毒癥組28d死亡的獨立預測因素。結論 SIRS患者和膿毒癥患者Cys-C陽性率較非SIRS患者明顯升高，并且膿毒癥患者Cys-C是預后不良的指標。

【關鍵詞】半胱氨酸蛋白酶抑制劑C；APACHE Ⅱ評分；全身炎癥反應綜合征；膿毒癥;病死率

The positive detection rate of cystatin C in patients with sepsis and its prognostic significance WANG Jun-yu,LI Chun-sheng. Emergency Department, Beijing Chaoyang Hospital of the Capital Medical University，Beijing 100020，China

Corresponding author：LI Chun-sheng，Email：lcscyyy@sohu.com

【Abstract】Objective The difference of Cys-C (serum cysteine proteinase inhibitor C) among sepsis group, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) group, and non-SIRS group were explored in this study. The significance of mortality and the relationship between Cys-C and acute physiology and chronic health evaluation（APACHE）Ⅱ score were under discussed.Methods After excluding the individual whose survival less than 24 hours, two hundred and fifty patients sought medical care in the emergency department of Beijing Chaoyang Hospital of the Capital Medical University were selected as samples from October 2008 to October 2009. They were classified into three groups: SIRS group (n=121), non-SIRS group (n=74) and sepsis group (n=55). The serum Cys-C level and APACHEⅡ score were determined for each patient. The positive detection rate of Cys-C (>830 ng/ml) was calculated and then a 28-day mortality was recorded according to this study result. The positive detection rate and 28-day mortality were also compared with chi-square test. The prognostic values of Cys-C, APACHEⅡ score for the 28-day mortality were evaluated by logistic regression analysis. Results There was significant change observed between sepsis group and non-SIRS group (41.38% vs. 13.57%， P=0.007 ) for the positive detection rate of Cys-C, as well as that between SIRS group and non-SIRS group (32.79% vs. 13.57%, P=0.005). However, a contrary result was obtained when compared sepsis group with SIRS group (41.38% vs. 32.79%, P=0.346）). Significant difference was noticed in the 28-day mortality of the patients from sepsis group and SIRS group in comparison to those of non-SIRS group (41.6% vs. 17.2%, P＜0.01；36.91% vs. 17.2%, P＜0.05). Cys-C level in patient with sepsis indicated a positive correlation to APACHE Ⅱ score (P＜0.0001). Conclusions The positive rate of Cys-C in SIRS group and septic group were significantly higher than that of non-SIRS patients, and this is an index for poor prognosis in sepsis patients.

【Key words】Serum cysteine proteinase inhibitor C; Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ score; Systemic inflammatory response syndrome;Sepsis; Mortality

血清Cys-C是反映腎小球濾過率（glomerular filtration rate ,GFR）的指標，它的質量濃度可以用來評估GFR，特別是在早期GFR輕度下降的時^［1-5］。但血清Cys-C在膿毒癥引起的腎功能損害中的應用及其對預后的價值并不清楚。本試驗的目的是通過比較急診室非SIRS、SIRS和膿毒癥患者血清Cys-C陽性檢出率，探討Cys-C水平對這些患者預后的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年10月至2009年10月在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院急診搶救室救治的患者250例（已排除存活不足24 h者），其中176例符合2001年華盛頓國際膿毒癥定義會議制定的SIRS診斷標準^［6］。由感染所致的SIRS患者歸為膿毒癥組，共55例，其中男29例，女26例，年齡范圍18～92歲,年齡(69.03±13.51)歲。符合SIRS診斷，但沒有感染證據(jù)的患者歸為SIRS組，共121例，男73例，女48例，年齡范圍16～89歲，年齡(69.58±10.56)歲。余74例不符合SIRS診斷歸入非SIRS組，其中男42例，女32例，年齡范圍20～90歲，年齡(70.19±7.87)歲。

1.2 數(shù)據(jù)收集

所有病例在入選即刻進行基礎數(shù)據(jù)收集，包括年齡、性別、既往病史、生命體征以及Cys-C質量濃度，并在24 h內進行APACHEⅡ評分。入選即刻臥位自肘靜脈采血2 ml送化驗室由專職化驗員檢測Cys-C，采用定量夾心酶聯(lián)免疫技術檢測Cys-C，檢測試劑由美國ADL公司生產的原裝試劑(試劑批號XP3101)，正常值(520～830) ng/ml，以Cys-C＞830 ng/ml為陽性標準。

1.3 研究終點

對所有病例進行電話及復習病案隨訪，以患者28d存活或死亡為終點，記錄存活和死亡病例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 11.5軟件處理。血清Cys-C濃度、APACHE Ⅱ評分均為非正態(tài)數(shù)據(jù)，采用中位數(shù)（25%～75%分位數(shù)）描述。正態(tài)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（x±s)表示。陽性率和病死率的比較采用卡方檢驗用logistic回歸分析確定預測死亡的獨立因素。使用spearman等級相關的方法分析Cys-C和APACHE Ⅱ評分之間的相關性。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入選病例的基本情況

非SIRS組、SIRS組與膿毒癥組患者年齡和性別組比較無統(tǒng)計學差異，基礎疾病除慢性阻塞性肺疾患急性發(fā)作和各組APACHEⅡ評分以外，其余差異均無統(tǒng)計學意義,見表1。

2.2 血清Cys-C陽性檢出率

3組病例血清Cys-C的陽性檢出率及其比較結果如圖1所示，Cys-C陽性檢出率在膿毒癥組與非SIRS組之間差異具有統(tǒng)計學意義（41.38% vs. 13.57%，P＜0.01），SIRS組與非SIRS組之間差異具有統(tǒng)計學意義（32.79% vs. 13.57%, P＜0.05）；而在SIRS組和膿毒癥組之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.346）。

2.328d病死率

Cys-C陽性時，3組病例的28d病死率比較結果如圖2所示。膿毒癥組28d病死率最高，非SIRS組最低，SIRS組居中。膿毒癥組、SIRS組患者28d病死率與非SIRS組比較差異具有統(tǒng)計學意義（41.6% vs. 17.2%, P＜0.01；36.91% vs. 17.2 %, P＜0.05）而膿毒癥組與SIRS組28d病死率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.267）。

2.4 血清Cys-C與APACHE Ⅱ評分之間的相關性

各組中Cys-C、APACHE Ⅱ評分之間相關性如表2所示。膿毒癥組的Cys-C與APACHE Ⅱ評分之間具有良好的正相關（P＜0.01），非SIRS組和SIRS組，Cys-C與APACHE Ⅱ評分之間沒有相關性（P值分別為0.084和0.132），見表2。

2.5 Cys-C、APACHE Ⅱ評分與28d病死率的關系

應用Logistic回歸分析顯示，各組APACHE Ⅱ評分均是28d病死率的獨立預測因素，Cys-C在膿毒癥組是28d病死率獨立預測因素?；貧w系數(shù)有統(tǒng)計學意義，并為正值，說明隨著APACHEⅡ評分、Cys-C的增加，28d病死率呈升高趨勢，詳見表3。

2.6 Cys-C、APACHE Ⅱ評分預測28d病死率曲線下面積

膿毒癥組APACHEⅡ評分預測28d病死率曲線下面積(AUC)為0.78（95%CI=0.723～0.892），Cys-C預測28d病死率的AUC為0.67（95% CI=0.627～0.784），APACHE Ⅱ評分在對死亡預測價值較Cys-C高（P=0.038），見圖3。

3 討論

在急診工作實踐中，膿毒癥是臨床上常見且預后差異較大的危重疾病。膿毒癥易導致MODS，特別是易出現(xiàn)急性腎功能損害^［7］。故此類患者可能存在潛在的危重疾病，有進展惡化的可能。

1985年，血清Cys-C被首次報道可作為評價腎小球濾過功能的指標^［8］。隨后Cys-C作為腎功不全早期的內源性標記物的研究受到廣泛重視，但是對于膿毒癥所致腎功能損害標志物的研究重點多放在ICU病房中，已經進展到疾病晚期，得出的結論與臨床救治意義有限^［9-13］。在急診臨床實踐中，很多患者同時患有多種疾病，特別是老年患者有多種慢性疾病同時存在，對于這種混雜因素很多的患者，上述研究的結論是否適用還不清楚。如果血清Cys-C在膿毒癥患者中陽性率較高并能較好的預測病死率，這將對急診的臨床工作有積極影響。

血清Cys-C是一種小分子蛋白質，相對分子質量為1330，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑(CPIs)家族中的一員，由120個氨基酸殘基組成，由所有的有核細胞以恒定的速率產生^［11］。與其他低分子蛋白質一樣，Cys-C有穩(wěn)定的生成速度及循環(huán)水平，不受其他病理狀態(tài)的影響；可以自由通過腎小球濾過，由近曲腎小管上皮細胞分解代謝。

本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥、SIRS患者Cys-C陽性檢出率較非SIRS組患者顯著增高，因為Cys-C生成速度及循環(huán)水平穩(wěn)定，不受其他病理狀態(tài)的影響，故不能用其產生增多解釋，而應考慮為炎癥導致腎功能損害，腎小球濾過率減低，血清Cys-C排出減少導致。包括各種原發(fā)疾病觸發(fā)全身炎癥反應導致多種炎癥介質釋放，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等，腎臟也是炎癥因子首要攻擊的靶器官之一；同時這些炎癥介質通過誘發(fā)全身血流動力學異常，導致腎臟缺血低灌注，動脈舒張與誘導性一氧化氮合酶(iNOS)表達上調有關，iNOS也造成膿毒癥時血管床對升壓物質的抵抗等多因素作用的結果^［13］。

由于在多數(shù)的研究中，患者的入選標準不同，評價腎功能的指標不同，因此血清Cys-C是否是死亡的獨立預測因素還仍在爭論中。Ahlstrom 等^［14］研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C升高雖同住院病死率相關，但卻不是死亡的獨立危險因素。石海鵬等^［15］對98例急性腎損傷患者研究發(fā)現(xiàn)，在死亡組血清Cys-C水平明顯高于存活組。本研究發(fā)現(xiàn)在SIRS組及非SIRS組中，僅有APACHE Ⅱ是28d病死率的預測因素。而在膿毒癥組中，APACHE Ⅱ評分及血清Cys-C均是28d死率的獨立預測因素，同時APACHE Ⅱ評分預測28d死率的ROC曲線下面積0.758（95%CI=0.627～0.814），Cys-C預測28d病死率的ROC曲線下面積0.635（95%CI=0.584～0.739），兩者比較P=0.038。表明APACHE Ⅱ評分預測死亡的價值更高。這可能與APACHE Ⅱ評分包含更多的患者信息，能更全面地評價膿毒癥患者病情的嚴重程度，預測患者的死亡危險。在膿毒癥組血清Cys-C與APACHE Ⅱ評分之間具相關性，兩者的相關系數(shù)(r=0.173, P＜0.01），但在SIRS組及非SIRS組中均無相關性，表明Cys-C與APACHE Ⅱ評分僅在膿毒癥組存在相關性，這可能是因為血清Cys-C由有核細胞產生，更多的用于早期腎損傷的監(jiān)測，而APACHE Ⅱ評分涉及多個系統(tǒng)，其中包括腎功能，更能全面反映患者整體狀況并預判患者的預后方面。

流行病學研究報道，在一般膿毒癥患者，急性腎功能衰竭的發(fā)生率約為19%；在嚴重膿毒癥約為23%；在血培養(yǎng)陽性的膿毒癥休克者可高達51%，其中43%～50%的患者需要接受腎臟替代治療^［16］。膿毒癥觸發(fā)全身炎癥反應導致多種炎癥介質釋放，引起血流動力學異常，誘發(fā)多器官功能衰竭，同時循環(huán)中的多種炎癥因子（如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10等）直接或間接的損傷腎臟，降低腎小球濾過率，嚴重者導致循環(huán)衰竭，啟動多器官功能障礙。28d隨訪觀察結果表明，與傳統(tǒng)評價腎功能的指標相比，Cys-C能更早發(fā)現(xiàn)膿毒癥導致腎功能損害，早期干預與治療。這與李強等 ^［17］對休克患者發(fā)生急性腎損傷時血清標記物變化的報道相一致，可能是由于Cys-C的相對分子質量大于SCr，同時帶正電荷，在腎損傷早期影響Cys-C濾過，從而導致Cys-C升高早于SCr。

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（收稿日期：2012-02-26）

（本文編輯：何小軍）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2012.08.014

作者單位：100020 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院急診科

通信作者：李春盛，Email: lcscyyy@sohu.com

中華急診醫(yī)學雜志2012年8月第21卷第8期Chin J Emerg Med,August 2012,Vol.21,No.8

P858-862