被改寫的命運

一切動物的生命起點都是一枚受精卵，生命的密碼皆隱藏其中。

受精卵不斷地分裂產生新的細胞，在胚胎發(fā)育的早期，所有的細胞都具有全能性，被稱為胚胎干細胞，它們可以分化為具有不同形態(tài)和功能的各種細胞，例如神經細胞、肌肉細胞、皮膚細胞等。這一過程曾被認為是不可逆的，即干細胞一旦發(fā)生分化，就再也找不回原來的自己。

然而，在動物從生到死的全過程中，生命密碼并未丟失，通過對體細胞的重新編碼，就可以重新回到生命的初始狀態(tài)——全能干細胞。

北京時間10月8日，英國籍科學家約翰·戈登(John B。 Gurdon)與日本籍科學家山中伸彌(Shinya Yamanaka)獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。正是在細胞重新編碼研究上的突破，使他們獲此殊榮。

“這一發(fā)現(xiàn)徹底扭轉了我們先前對細胞及生物體生長發(fā)育的看法。”瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)學院如此評價。再生醫(yī)學的關鍵是培養(yǎng)出健康的組織，對人類退化、損傷的組織進行替代。如帕金森病主要是由中樞神經系統(tǒng)退化所致。未來，戈登和山中伸彌的研究成果將被用于治療這類“不治之癥”。

然而，目前的研究尚屬基礎科學層面的突破，研究界認為，在走向臨床的路上，還有很多未解之謎。

克隆技術登場

10月8日的清晨7時30分，79歲的戈登照常來到自己的實驗室，一位意大利的記者撥通了他的電話，恭喜他獲獎。

戈登對此半信半疑。一個小時后，斯德哥爾摩打來官方電話，“這確實是一件令人十分興奮的事”。事后，戈登再回憶那天清晨，只記得這兩通電話，以及滿心的欣喜。未來，諾貝爾獎的證書或許會被懸掛在戈登的辦公室里，同他在15歲時得到的“他連簡單的生物知識都學不會，根本不可能勝任專家的工作”的年終評語“相映成趣”。

半個世紀前，戈登首次用體細胞克隆出成熟的蛙，這是生物學界的里程碑事件。這是多么不可思議，因為細胞的生長過程被視為不可逆，就像人的成長、衰老不可逆轉。

生命體所有的細胞均來自于早期胚胎干細胞，這類細胞可以增殖，并分化成具有不同功能的細胞，成熟細胞將隨著時間的推移走向凋亡。

戈登大膽地將細胞的命運進行改寫。1962年，他將蝌蚪腸上皮細胞的細胞核，移植到去核的卵細胞中，使得成熟細胞的基因表達重新編程，克隆出了蝌蚪。遺憾的是，蝌蚪沒有變?yōu)槌审w蛙就死了。直到1966年，他克隆出的蝌蚪發(fā)育為成體蛙。在之后的研究中，他用成體蛙的體細胞核做克隆，但這些個體都只能發(fā)育到蝌蚪階段。

戈登的研究扭轉了人們對生命發(fā)育的理解，意識到即使完全分化的細胞也可能包含著完整的遺傳信息，只是這些基因被選擇性地表達，使細胞發(fā)育成形后彼此特性各有不同。

“他成功以后，起初被懷疑這只適于低等動物，高等動物是不行的。”中南大學生殖與干細胞工程研究所博士林戈說。相較于低等動物，高等動物的細胞分化程度更高，意味著細胞重編程到未分化前的狀態(tài)更難。

在上世紀60年代，科學家尚未掌握哺乳類動物體外繁殖的技術，只能以蛙等兩棲類動物為主要試驗物種。直至1981年，英國生物學家馬丁·埃文斯(Martin Evans)首次分離出了小鼠的胚胎干細胞，哺乳類動物的研究開始了突飛猛進的發(fā)展。17年后，人類的胚胎干細胞被成功分離。

1996年，一只與美國著名鄉(xiāng)村歌手多莉·帕頓(Dolly Parton)同名的小羊誕生，英國科學家伊恩·威爾穆特(Ian Wilmut)帶領團隊運用核移植技術，首次完成了對哺乳類動物的克隆。

高等動物的細胞核亦可被重新編碼至初始狀態(tài)。戈登的理論最終被威爾穆特團隊證明。獲獎之后，戈登在接受采訪時表示，非常愿意與威爾穆特分享他的諾貝爾獎。

接棒戈登研究的繼承者們需要解決的難題是，今天人類雖然對于克隆技術已經掌握得游刃有余，卻始終未能運用核移植技術完成對人體細胞的重編程。

細胞初始化

不同于動物實驗，人體克隆的研究不得不囿于倫理、宗教等多方的考量，其研究亦會有所顧忌。由此，在人體的試驗中，細胞可再生醫(yī)學最大的希望是通過誘導尚未分化的干細胞，分化發(fā)育成需要的組織，移植替代人體原先已經衰敗、損傷的組織。

“一部分疾病已經可以通過藥物治療、手術治療解決了，但有一部分疾病是由于體內細胞、組織不可逆地發(fā)生損傷或者病變導致的?！敝袊茖W院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員潘光錦說。糖尿病、阿爾海茨默病等都屬于這類疾病。

科學家們想到了利用干細胞培育人體組織來替代那些失去功能的組織。誘導分化的最佳材料就是胚胎干細胞，它是細胞之源，可以增殖，并發(fā)育成任何需要的細胞類型。

胚胎干細胞的獲取必須要破壞胚胎，其來源就是試管嬰兒的廢棄胚胎。當卵子受精發(fā)育至第五天到第六天，受精卵會發(fā)育生成內細胞團。屆時，研究人員破壞掉正在發(fā)育的胚胎，取出內細胞團，從中提取胚胎干細胞。

“這樣的實驗方式，給人體胚胎干細胞研究在倫理、道德上帶來諸多爭議，有人認為這種做法相當于殘害生命。這在很大程度上影響了胚胎干細胞研究的發(fā)展。”英國牛津大學倫理學院教授朱利安·薩烏雷斯古(Julian Savulescu)向《財經》記者表示。

從胚胎中提取胚胎干細胞受阻，人們寄希望于細胞核移植技術在人體上的突破。2004年2月，韓國科學家黃禹錫宣布用體細胞核移植技術克隆出人的胚胎，并從中分離出干細胞，轟動了世界。然而，這一成果后來被證實為造假，黃禹錫事件亦成為科學史上的著名丑聞。

“在山中伸彌發(fā)表研究成果之前，大家認為體細胞重編程是一個復雜的過程?！?北京大學生命科學學院教授鄧宏魁說。

山中伸彌從美國歸國后，也開始研究小鼠胚胎干細胞保持多能性的原因。他設想，若小鼠胚胎干細胞的多能性受幾個關鍵基因的影響，將這幾個基因插入成熟的細胞中表達，就可將其轉化成干細胞。

山中伸彌的猜測被證明了，他從24種候選因子中篩出了4種基因:Oct3/4、Sox2、c—Myc和Klf4。當這4種基因被轉入小鼠的成纖維細胞，表達后就能讓成纖維細胞轉化成干細胞，被命名為誘導多能干細胞(iPS)。他的研究成果于2006年在《細胞》(Cell)雜志刊發(fā)，引起業(yè)內驚嘆?！八麕砹艘粋€新的理念，原來細胞的命運可以被簡單的方法改變?！编嚭昕f。

然而，這一研究的顛覆性，使得學界對這一發(fā)現(xiàn)也產生了疑問。

由于iPS操作簡單，哈佛大學的研究團隊在同一年就重復完成了此試驗。次年，山中伸彌與威斯康辛大學麥迪遜分校的詹姆斯·湯姆森(James Thomson)分別發(fā)表論文稱，利用人體皮膚細胞成功誘導生成干細胞。

至此，人類終于實現(xiàn)了對人體成熟細胞的重編程。與此同時，也解決了橫亙在胚胎干細胞研究面前的倫理之爭。薩烏雷斯古玩笑稱，還應該給山中伸彌頒發(fā)一個諾貝爾和平獎，是他終結了這場延綿至今的爭論。

解鎖頑癥

iPS被創(chuàng)造至今不過六年，山中伸彌就因此獲得了諾貝爾獎的肯定，足見這項研究成果的重要性。這項成果吸引了大量的科研團隊投身其中，使整個領域的研究方向發(fā)生轉變。

細胞可再生醫(yī)學的三個主攻方向，一個是如何獲得干細胞;一個是如果獲得了這樣的細胞，如何在體外模擬體內的發(fā)育，誘導細胞發(fā)育成我們所需要的組織;最后，如何使生成的組織發(fā)揮功能，并被移植進人體。iPS技術就是對第一個問題的解答，它的誕生使得其他研究該問題的團隊不得不放棄或改變自己的研究策略。

孤雌胚胎干細胞研究就是一個例子，這曾是一個熱門的研究領域，通過對卵細胞的刺激，使其誤以為受精而發(fā)育成胚胎，再用以提取胚胎干細胞。然而，今天看來“孤雌干細胞本身就存在缺陷，再加上原材料使用的卵細胞不易獲取，與其研究它，還不如研究iPS?！绷指暾f。

世事沒有完美的，iPS也是，其安全性一直是包括山中伸彌在內的所有研究者的擔憂。

第一個危險來自于c—Myc基因，它的另外一種身份是原癌基因。如果此基因錯誤表達，存在致癌的風險。

第二個安全隱患來自基因載體——逆轉錄病毒。利用這類載體向細胞轉入基因，一些病毒物質會殘留，使培養(yǎng)出來的組織受到污染。

如今，雖然iPS技術得到了不斷的優(yōu)化和改進，如逆轉錄病毒已經有了相對安全的替代品，但是對于通過人工重編程形成的干細胞，科研人員依然擔心其遺傳物質不穩(wěn)定，會有突變或癌變的危險。

然而，無論如何，這兩位科學家改變了生物學，改變了世界。

資料

2012年諾貝爾化學獎

10月10日，美國科學家羅伯特。勒夫科維茲(Robert J。 Lefkowitz)與布萊恩·K·克比爾卡(Brian K。 Kobilka)因在G蛋白偶聯(lián)受體方面的研究，獲得2012年諾貝爾化學獎。

G蛋白偶聯(lián)受體是細胞中的微小蛋白，可以感知周圍的環(huán)境，使細胞做出反應。人體由幾十億個細胞組成，而這樣的受體也成為人體調節(jié)的關鍵。1968年，勒夫科維茲利用碘同位素追蹤觀察激素對細胞的作用， 發(fā)現(xiàn)了β—腎上腺素受體，并初步分析了它的工作機制。12年后，師從于勒夫科維茲的卡比爾卡在分析β—腎上腺素受體的基因時發(fā)現(xiàn)，如光線、嗅覺、味覺、腎上腺素、組胺、多巴胺等各類受體彼此結構類似，以相同的方式工作，組成一個受體家族。如今，這類受體被廣泛應用于制藥，成為藥物發(fā)揮作用的關鍵。

2012年諾貝爾物理學獎

10月9日，法國物理學家塞爾日·阿羅什(Serge Haroche)和美國物理學家戴維·瓦恩蘭(David J。 Wineland)獲2012年諾貝爾物理學獎。他們提出了突破性的實驗方法，使測量和操控單個量子體系成為可能。

量子物理應用于對光或物質的單個粒子的研究，然而，單個粒子并不容易分離，且一旦與外界發(fā)生互動，就會喪失它們神奇的量子特性。瓦恩蘭使用光子來控制和測量那些被捕捉的帶電離子。塞爾日·阿羅什則采用了相反的途徑:他讓原子從陷阱里通過，并控制、測量被捕獲的光子。他們突破性的實驗方法使得整個研究領域邁出了建立新型超快量子計算機的第一步。