個(gè)體基因組時(shí)代來臨

20歲出頭的瑞貝卡（化名）正在期待和未婚夫的婚禮。然而，母親突然生病住院，打破了她的憧憬。母親被查出患有乳腺癌，并且攜帶BRCA1基因。

BRCA1基因與乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病相關(guān)，攜帶者有50%-85%的幾率會(huì)發(fā)生乳腺癌。一旦母親攜帶該基因，孩子就有50%的攜帶幾率。瑞貝卡很擔(dān)心自己也攜帶BRCA1基因。所幸的是，目前已經(jīng)可以通過基因檢測的方法，對(duì)這類基因突變進(jìn)行診斷。

單基因遺傳病就是由一個(gè)基因突變造成的疾病，醫(yī)學(xué)界已確認(rèn)了約3500個(gè)這樣的基因，其中，約500個(gè)有一定的治療手段，約100個(gè)及早治療能有較好的愈合。

目前可以通過基因檢測的方法，對(duì)于由單個(gè)基因?qū)е碌倪z傳性疾病進(jìn)行診斷，并且已經(jīng)商業(yè)化，有多家商業(yè)公司提供基因檢測服務(wù)。但是，單基因遺傳病僅占疾病中很小的一部分。常見的復(fù)雜疾病，如心腦血管疾病、糖尿病等，發(fā)病受多個(gè)基因影響，相關(guān)因素復(fù)雜。單基因檢測無法滿足對(duì)這類疾病發(fā)病的預(yù)測。

不過一項(xiàng)約10萬美元的研究資金的揭曉，釋放出一個(gè)新的信號(hào)：作為基因檢測的更新形態(tài)——個(gè)體全基因組檢測已經(jīng)開始融入臨床。這意味著，未來人類可以通過全基因組檢測，來預(yù)防和診斷復(fù)雜疾病。

11月15日，哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院的臨床遺傳學(xué)家羅伯特·格林（Robert C. Green）贏得了10萬美元的研究獎(jiǎng)金，用于“BabySeq”項(xiàng)目。該項(xiàng)目將對(duì)十名健康的新生兒進(jìn)行全基因組測序，結(jié)果將用來申請(qǐng)數(shù)百萬美元的美國聯(lián)邦經(jīng)費(fèi)，以系統(tǒng)研究新生兒的基因組測序被引入醫(yī)療后，對(duì)其父母產(chǎn)生的種種影響，以及兒科醫(yī)生對(duì)這些信息的反應(yīng)和應(yīng)用。

個(gè)體基因組的測序被賦予推動(dòng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)療發(fā)展的重大期待，但個(gè)體基因組信息的應(yīng)用一直被種種爭議圍繞，其可能帶來的社會(huì)、倫理和道德風(fēng)險(xiǎn)揮之不去。

1000美元拐點(diǎn)

勝出者格林最驕傲的是，盡管這只是一個(gè)小獎(jiǎng)項(xiàng)，但“它是由普通民眾評(píng)選出來的”。格林對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說：“由于測序技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于患有遺傳性疾病的新生兒，因此我們很感興趣，希望進(jìn)一步探索未來更多有爭議的問題，比如是否有必要對(duì)所有的孩子進(jìn)行基因組測序?！?/p>

這筆獎(jiǎng)金被賦予了一個(gè)動(dòng)聽的名字：“美好未來”獎(jiǎng)（BRIght Futures Prize）。評(píng)選的過程并不復(fù)雜。學(xué)界首先選出具有研究前景的備選項(xiàng)目，再由公眾進(jìn)行網(wǎng)上投票。在“BabySeq”項(xiàng)目前期調(diào)研中，115對(duì)接受調(diào)查的父母之中，有84%表示對(duì)新生兒的基因組測序有興趣。最終，“BabySeq”項(xiàng)目在約6500張選票中奪魁。

“按計(jì)劃，首先會(huì)對(duì)十名健康的新生兒進(jìn)行全基因組測序，然后會(huì)對(duì)更多的孩子展開測序?！备窳直硎?，結(jié)果將被用于研究當(dāng)新生兒基因組測序引入醫(yī)療后，有可能對(duì)父母、兒科醫(yī)生產(chǎn)生的各種影響。

1953年，詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）發(fā)布了DNA大分子的雙螺旋結(jié)構(gòu)。DNA是由兩條長鏈纏繞而成的大分子，其中共有四種堿基：胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）。所以，基因組信息用這四個(gè)字母組成的序列表示。

人體的基因組由23對(duì)染色體組成，含有約30億個(gè)堿基對(duì)。通過使用測序儀器將某個(gè)人的基因組所有堿基對(duì)信息全部檢測出來的過程被稱為全基因組測序。其操作方法是，把從樣本中提取的DNA隨機(jī)打碎成片段，對(duì)這些片段進(jìn)行化學(xué)預(yù)處理。測序儀對(duì)這些片段進(jìn)行測序，最終得到全基因組的序列信息。通過對(duì)這些數(shù)據(jù)分析，檢測出基因組序列上的差異，用于科學(xué)研究或個(gè)人健康服務(wù)。

由于儲(chǔ)存了其編碼在堿基序列中的遺傳信息，基因組是人體結(jié)構(gòu)和功能的藍(lán)圖，從生到死，一直都對(duì)人體有著決定性的作用。從個(gè)體的基因組信息中可以知道個(gè)體是否有先天性的遺傳病，以及罹患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)幾率。

如果將一個(gè)人的基因組序列信息用二進(jìn)制文件儲(chǔ)存，這個(gè)文件的大小將達(dá)到3GB。正是這3GB的數(shù)據(jù)，影響了一個(gè)人的膚色、毛發(fā)等體貌特征，同時(shí)也影響了癌癥、糖尿病等疾病發(fā)生的可能。

2007年底，第一份商業(yè)性的個(gè)人全基因組測序完成，耗資35萬美元。進(jìn)入21世紀(jì)后，全基因組測序的成本和所需時(shí)間迅速降低。

由此，“1000美元基因組”旋即被提出，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）投入資金，研究如何降低全基因組測序成本，希望使基因組測序便宜到個(gè)人足以負(fù)擔(dān)得起，且讓人們認(rèn)為這筆一生支付一次的開銷是非常值得的。

現(xiàn)在，如果一個(gè)人想在中國測一套全基因組數(shù)據(jù)，大約需要3萬元，一到兩個(gè)月后就能拿到結(jié)果，而三年前，則需要上百萬元。

目前，國內(nèi)已經(jīng)建立起龐大的測序平臺(tái)。深圳華大基因研究院發(fā)言人楊碧澄表示，“華大一天可以測得6TB-7TB的數(shù)據(jù)，相當(dāng)于把一個(gè)人的基因組測2000多遍。”

至2012年初，個(gè)人全基因組測序降到3000美元，需時(shí)僅一周時(shí)間。當(dāng)初“1000美元基因組”計(jì)劃預(yù)計(jì)到2014年達(dá)成目標(biāo)，這一目標(biāo)有望在2013年提前實(shí)現(xiàn)。

一邊是測序技術(shù)的革新，一邊是研究人員對(duì)于基因組研究的逐步深入。2012年9月， DNA元素百科全書（Encyclopedia of DNA Elements， ENCODE）研究團(tuán)隊(duì)陸續(xù)對(duì)外發(fā)布研究成果表示，通過對(duì)DNA各個(gè)元件功能的識(shí)別，80%的基因元件已經(jīng)和至少一種生化功能聯(lián)系起來，這些發(fā)現(xiàn)為基因及基因組信息的解讀奠定了基礎(chǔ)。

“美好未來”獎(jiǎng)更生動(dòng)地說明普通民眾也非常歡迎這一研究方向。格林判斷，個(gè)人全基因組測序?qū)⑹紫缺粦?yīng)用于罕見病患者的診療，這部分研究已經(jīng)開始實(shí)施。

基因組解讀瓶頸

瑞貝卡在咨詢了遺傳咨詢師后，去做了BRCA1和BRCA2基因突變檢測。結(jié)果為陰性，這意味著她患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與常人無異。

對(duì)檢測為陽性的患者，醫(yī)生會(huì)建議通過一系列的癌癥篩查和預(yù)防性手術(shù)，如雙側(cè)卵巢切除術(shù)，以減小發(fā)病的幾率?！艾F(xiàn)在美國批準(zhǔn)用于臨床的，都是對(duì)這類單基因突變的診斷?！泵绹s翰·霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院博士生關(guān)悅說。

原因是，在測序做到價(jià)低而快捷之后，阻礙全基因組步入臨床的正是對(duì)個(gè)體基因組信息的解讀能力尚不足夠。為此，2011年底，美國國立衛(wèi)生研究院啟動(dòng)了“MedSeq”項(xiàng)目，撥款960萬美元，用于全基因組測序臨床應(yīng)用研究。該項(xiàng)目設(shè)想了兩個(gè)方向：一個(gè)是針對(duì)健康人群的疾病預(yù)防，通過基因分析判斷患病風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而采取行動(dòng)預(yù)防；另一個(gè)是針對(duì)已經(jīng)患病人群的疾病診斷。

在構(gòu)成遺傳病的四類疾病中，單基因突變、染色體異常和線粒體DNA突變造成的疾病相對(duì)罕見。而發(fā)病率高的多因素和多基因復(fù)雜疾?。╩ultifactorial and polygenic disorders），如心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤和阿茨海默癥等都是多因素疾病，其發(fā)病往往與多個(gè)基因的突變有關(guān)，還與環(huán)境和生活方式等因素相關(guān)。這些疾病雖然在家族中表現(xiàn)出遺傳性，但難以確定其發(fā)病的原因，也沒有有效的治療手段。

盡管艱難， Navigenics，23andMe，deCODE genetics和Pathway Genomics等主流商業(yè)基因檢測公司已接受了這一挑戰(zhàn)，開展了以單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotidepolymorphism）和外顯子組（Exome）為主的基因檢測，且已經(jīng)具有相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性。

然而，多項(xiàng)研究表明，市場上領(lǐng)先的商業(yè)基因檢測公司提供給消費(fèi)者的基因組的解讀結(jié)果并不準(zhǔn)確。

北卡羅來納大學(xué)教堂山分校遺傳學(xué)系教授詹姆斯·埃文斯（James P. Evans）2011年就曾指出，對(duì)同一個(gè)人患同一種病的風(fēng)險(xiǎn)，不同的公司分別給出了“高于平均水平”“低于平均水平”“屬平均水平”的解讀，相差甚遠(yuǎn)。他認(rèn)為，當(dāng)前的知識(shí)不足以根據(jù)基因信息預(yù)測疾病風(fēng)險(xiǎn)。

在對(duì)遺傳信息的解讀方面，這幾家主流商業(yè)基因檢測公司使用的解讀依據(jù)不同而缺乏一致性，這一缺陷限制了其在臨床上的應(yīng)用。

埃文斯認(rèn)為，即便今后有足夠的知識(shí)可以從遺傳學(xué)分析推導(dǎo)疾病風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用價(jià)值也存疑，因?yàn)榇蠖鄶?shù)疾病的發(fā)生都是由多種因素引起。無論如何，“當(dāng)基因組測序步入臨床，建立一個(gè)系統(tǒng)，對(duì)該技術(shù)進(jìn)行規(guī)范，顯得尤為迫切”。格林說。

美國國立衛(wèi)生研究院，早早覺察到了這一趨勢。啟動(dòng)“MedSeq”項(xiàng)目的目的就含有，規(guī)范基因組測序的臨床應(yīng)用，提前了解并解決未來全基因組普及化可能帶來的問題。

信息安全的邊界

瑞貝卡在接受基因檢測之前，內(nèi)心十分煎熬。因?yàn)椴恢雷约阂约拔椿榉蚴欠褡龊昧擞印皦南ⅰ钡臏?zhǔn)備?！拔覀冊诮o她做遺傳咨詢的時(shí)候，就討論了她和未婚夫的關(guān)系、溝通模式，以及兩人對(duì)生孩子的規(guī)劃等問題?！标P(guān)悅表示，遺傳咨詢師永遠(yuǎn)不會(huì)代替病人作決定，但是會(huì)為病人分析多種可能。

人類基因組測序在面臨技術(shù)挑戰(zhàn)的同時(shí)，倫理、法律和社會(huì)難題也隨之而來。

在實(shí)際臨床應(yīng)用中，遺傳咨詢師（Genetic Counselor）可以負(fù)責(zé)對(duì)個(gè)人或家庭解釋基因組信息。例如，“MedSeq”的項(xiàng)目主管就是一位遺傳咨詢師。按照美國遺傳咨詢師協(xié)會(huì)（National Society of Genetic Counselors）對(duì)遺傳咨詢師的定義，遺傳咨詢師的職責(zé)之一，就是要充分運(yùn)用信息，協(xié)助患者或家庭作出決定、應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

“曾經(jīng)有一個(gè)患者，獲知親屬患了癌癥，于是他非常焦急地要求接受基因檢測，非留下血樣不可”。在和患者交談的過程中，關(guān)悅發(fā)現(xiàn)，這名患者已經(jīng)不能夠理智地作決定，完全沒有考慮基因檢測結(jié)果對(duì)他和家人的影響。“我們問他，如果檢測是陽性你打算怎么辦？那名患者表示‘不知道’?！庇谑?，關(guān)悅和另一位遺傳咨詢師決定，暫時(shí)不為這名患者做基因檢測。

美國的遺傳咨詢師需要獲得由美國遺傳咨詢師委員會(huì)（American Board of Genetic Counseling）頒發(fā)的證書。該機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)對(duì)美國及加拿大地區(qū)的遺傳咨詢師的專業(yè)性進(jìn)行審核。美國食品和藥品管理局（FDA）對(duì)基因檢測實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行質(zhì)量把控，要求實(shí)驗(yàn)室符合《臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)》（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）。

“遺傳咨詢師與客戶之間并沒有特殊的保密協(xié)議，完全遵照一般醫(yī)生的職業(yè)規(guī)范，尊重病人隱私，并為其保密?！?/p>

美國當(dāng)局仍然擔(dān)憂基因信息被濫用的可能。2008年，布什政府頒布了《基因信息歧視排除法案》（GINA），禁止保險(xiǎn)公司和各種團(tuán)體健康計(jì)劃僅僅基于遺傳信息，拒絕健康的個(gè)人投保，或者向他們收取高于其他人的保險(xiǎn)費(fèi)。此外，它還禁止雇主在聘用、解聘或者人事更迭中利用遺傳信息。

基因組檢測信息的問題也引起了中國專家的注意。北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)社會(huì)科學(xué)系副教授張新慶表示，通過遺傳信息，橫向可以推知家庭成員的情況，縱向可以推知后代的情況。遺傳信息不能簡單等同于診療信息，它具有遺傳的特性。

“比如你篩查出一種遺傳性疾病的情況，你是否應(yīng)該告訴你的親屬？而你的親屬是否希望知道這一信息？”張新慶說，“遺傳信息不僅僅與本人相關(guān)，與他人也存在一定的共享關(guān)系。如何界定保密的范圍，就是一個(gè)重要的問題。”