藥物膠囊的前世今生

王小莜

2012年4月27日，國家食品藥品監(jiān)督管理局公布了在全國范圍內(nèi)對藥用明膠和膠囊生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行全面排查的結(jié)果。對18家藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)抽驗(yàn)了166批明膠，檢出1批產(chǎn)品鉻超標(biāo)；對117家藥用膠囊生產(chǎn)企業(yè)抽驗(yàn)了941批藥用膠囊，檢出15家企業(yè)74批膠囊鉻超標(biāo)，不合格率為7.9%。

為什么會(huì)有膠囊藥物？

膠囊只是藥物的一件外衣或馬甲，使用它的目的當(dāng)然不只是為了讓藥物好看，而主要是為了讓藥物易于服用和達(dá)到最佳療效。

據(jù)史料記載，人類最早使用的膠囊于1500年前產(chǎn)生于埃及。當(dāng)時(shí)，膠囊是否純粹為了包裹藥物不得而知。但是，從1730年開始，維也納的藥劑師就開始用淀粉制造膠囊。這時(shí)可以明確地說，膠囊是用來包裹藥物的。而膠囊的生產(chǎn)技術(shù)也于1834年在巴黎獲得專利。

人生病時(shí)服用的藥物都要經(jīng)過胃腸道的消化和吸收進(jìn)入血液，還要經(jīng)過肝臟的分解。但相當(dāng)多的粉末、顆粒、液體和片狀的藥物要么是有苦味和刺激味，要么是易于揮發(fā)，或者是在口腔中易被唾液分解，有些藥物還會(huì)吸入氣管，造成副作用。因此把藥物裝入膠囊既能保護(hù)口腔和消化道，又容易吞服，還能讓藥物發(fā)揮最好的療效。

而要讓藥物發(fā)揮最好的作用，也要避免藥物被人的胃酸破壞，因?yàn)橛行┧幬镄枰谀c內(nèi)溶解吸收，所以，需要用特殊的膜材料（如明膠、纖維素、多糖等）制成的膠囊狀物，把粉狀、液體狀等各類藥物按劑量裝入囊中。此外，藥物都有半衰期，這指的是藥物在血液中最高濃度降低一半所需的時(shí)間。藥物的半衰期反映了藥物在體內(nèi)消除（排泄、生物轉(zhuǎn)化及儲(chǔ)存等）的速度，顯示藥物在體內(nèi)的時(shí)間與血藥濃度間的關(guān)系。因此，它是決定給藥劑量、次數(shù)的主要依據(jù)。半衰期長的藥物在體內(nèi)消除慢，給藥的間隔時(shí)間就長；而半衰期短的藥物在體內(nèi)消除快，給藥時(shí)間就短。

對于半衰期短的藥物，需要頻繁服藥以保持血液中的藥物濃度，為了避免頻繁服藥的麻煩，就需要用特殊的膠囊把藥物包裹起來，這就是緩釋膠囊。緩釋膠囊藥物還能避免一般制劑頻繁給藥后在血液中藥物濃度起伏過大而出現(xiàn)有效血藥濃度忽高忽低的缺點(diǎn)，同時(shí)緩釋膠囊的毒副作用也比一般制劑小。所以，很多藥物，如布洛芬、阿司匹林、泰諾等都有緩釋膠囊制劑。

形形色色的膠囊

藥用膠囊有很多種。從制作材料上來分，可以分為傳統(tǒng)膠囊（又稱明膠膠囊、動(dòng)物膠囊）和植物膠囊。傳統(tǒng)膠囊是用動(dòng)物皮、骨和筋腱，經(jīng)復(fù)雜的理化處理而制得的無脂肪高蛋白，易被人體吸收，具有黏度高、凍力高、易凝凍等物理特點(diǎn)。

植物膠囊（又稱清真膠囊）是用植物纖維素或水溶性多糖為原料制成的空心膠囊，其中的纖維素是2-羥丙基甲基纖維素，一般用短棉絨或木漿為原料，經(jīng)醚化而制成。比如卡拉膠、果膠、瓊脂、海藻酸鈉和瓜爾膠等都是從植物提取的，它們的有些特點(diǎn)和動(dòng)物明膠相同。

從物理形狀上分，可以把藥用膠囊分為硬膠囊和軟膠囊（也稱為膠丸）兩大類。硬膠囊是將一定量的藥物（或藥材提取物）及適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加輔料）制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中。軟膠囊是將一定量的藥物（或藥材提取物）溶于適當(dāng)輔料中，再用壓制法（或滴制法）使之密封于球形或橄欖形的軟質(zhì)膠囊中。

根據(jù)藥物在體內(nèi)釋放的地方劃分，也可以把膠囊分為胃溶型和腸溶型。胃溶型就是在胃內(nèi)釋放膠囊中包裹的藥物，而腸溶型是在囊殼中加入特殊的藥用高分子材料或經(jīng)特殊處理，使其在胃液中不溶解，僅在腸液中溶化而釋放出藥物活性成分。從膠囊的大小來區(qū)分，胃溶型膠囊有000號、00號、0號、1號、2號、3號、4號、5號幾種，而腸溶型膠囊則有0號、1號、2號幾種。

無論哪種藥物膠囊，都需要把制作膠囊的主料——藥用明膠、食用明膠和食用色素等輔料，勾兌成流質(zhì)狀的原料，然后放到成型的模具中壓塑成型，再進(jìn)行修剪包裝。此后藥企再在這樣的膠囊中裝入粉末或液體藥物制成膠囊藥。膠囊一般是雙重鎖合，即膠囊生產(chǎn)出來后在填充藥物前預(yù)瑣合，填充藥物后則完全鎖合在一起。

目前市場上傳統(tǒng)膠囊藥物占據(jù)90%以上，而植物膠囊藥物僅占5%～10%。

毒膠囊來自何方

一些膠囊生產(chǎn)企業(yè)為了減輕成本，用工業(yè)明膠替代食用和藥用明膠來生產(chǎn)藥物膠囊，這些工業(yè)明膠里含有對人體有毒的重金屬鉻等。藥物企業(yè)為了節(jié)省成本購買有毒的工業(yè)明膠所生產(chǎn)的膠囊來制造膠囊藥，毒膠囊藥物就產(chǎn)生了。

工業(yè)明膠也叫“藍(lán)礬皮”，行業(yè)內(nèi)俗稱“藍(lán)皮”，是從皮革廠鞣制后的皮革上面剪裁下來的下腳料，價(jià)格便宜，每噸只要幾百元，比動(dòng)物皮骨等原料要便宜得多。而鞣制后的皮革通常被用來加工皮鞋、皮衣、皮帶等皮革制品，那些便宜的皮革下腳料則被一些廠家收購來加工成所謂的藍(lán)皮膠賣給一些膠囊廠，同時(shí)膠囊廠也會(huì)回收舊皮鞋、皮衣等，以這些藍(lán)皮膠為原料，生產(chǎn)出膠囊，再提供給藥企以生產(chǎn)膠囊類藥品。

當(dāng)然，廠家收購“藍(lán)皮”還需要進(jìn)行加工，方法是，用生石灰浸漬膨脹、工業(yè)強(qiáng)酸強(qiáng)堿中和脫色、清洗處理，然后熬制成工業(yè)明膠，最后賣給制藥企業(yè)。

由于工業(yè)加工鞣制皮革時(shí)使用了含鉻的鞣制劑，這會(huì)導(dǎo)致工業(yè)明膠中的鉻殘留量超標(biāo)。在國家藥監(jiān)局的抽查之前，中國檢驗(yàn)檢疫科學(xué)研究院綜合檢測中心反復(fù)多次檢測確認(rèn)，9家藥廠生產(chǎn)的13個(gè)批次的藥品，所用膠囊的重金屬鉻含量超過國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定2mg/kg的限量值，其中超標(biāo)最多的達(dá)90多倍。

然而，使用工業(yè)明膠生產(chǎn)出的藥用膠囊還有其他有毒有害物質(zhì)。因?yàn)?，工業(yè)明膠原料在用來加工藥用膠囊前首先要進(jìn)行溶膠，并根據(jù)藥廠需求添加各種食用色素進(jìn)行調(diào)色。廢舊的工業(yè)明膠污垢不潔，要進(jìn)行高溫殺菌，把油脂清潔掉。而在溶膠調(diào)色的過程中加入一種名叫“十二烷基硫酸鈉”的化學(xué)原料就是為了殺菌去污。這種化學(xué)物質(zhì)如果含量過高，也會(huì)危害消費(fèi)者的健康。

所以，工業(yè)明膠經(jīng)過色素調(diào)色及化工原料清潔，進(jìn)行充分溶解，才能加工成藥用膠囊的膠液。膠液再經(jīng)過半自動(dòng)膠囊生產(chǎn)設(shè)備成型，最后通過切割整理，便生成了五顏六色的藥用膠囊。

毒膠囊的危害性

2005年版的《中國藥典》沒有要求檢測明膠中的鉻等重金屬含量，只在2010年版的《中國藥典》中添加了鉻的檢測標(biāo)準(zhǔn)，但是，國家發(fā)展改革委員會(huì)在2005年也發(fā)布了《藥用明膠國家標(biāo)準(zhǔn)》(QB2354-2005)，其中明確規(guī)定了皮制和骨制藥用明膠的鉻含量都應(yīng)小于2.0mg/kg。不僅如此，該標(biāo)準(zhǔn)還提出，明膠的生產(chǎn)不得含有任何有毒有害化學(xué)品，對鎘、鉻、砷、鉛等重金屬和二氧化硫、過氧化物等都提出了限量標(biāo)準(zhǔn)，鎘為0.5mg/kg、砷為0.8mg/kg、鉛為50mg/kg，二氧化硫?yàn)?0mg/kg、過氧化物為10mg/kg。該標(biāo)準(zhǔn)還規(guī)定不得在藥用明膠中檢測出大腸桿菌、沙門氏菌和金黃色葡萄球菌。

然而，一些明膠生產(chǎn)廠商用工業(yè)明膠生產(chǎn)的藥用膠囊都不對重金屬鉻進(jìn)行檢測，而是直接包裝成箱，貼上合格證出廠。在一些膠囊廠，連檢測膠囊鉻含量的設(shè)備都沒有。

鉻是人體的一種必需而重要的微量元素，正常人體內(nèi)只含有6～7毫克（mg）。而工業(yè)明膠是高鉻明膠，含有三價(jià)鉻，鉻含量大于2mg/kg。盡管三價(jià)鉻不及六價(jià)鉻的毒性大，但所有鉻的化合物都有毒性，而且毒性較小的三價(jià)鉻和毒性劇烈的六價(jià)鉻在使用和保存中可以互相轉(zhuǎn)化，因此，對人的危害較大。特別是六價(jià)鉻，容易進(jìn)入人體細(xì)胞，對肝、腎等內(nèi)臟器官和DNA造成損傷，在人體內(nèi)蓄積后具有致癌性并可能誘發(fā)基因突變。六價(jià)鉻化合物容易誘發(fā)肺癌和鼻咽癌。而且，鉻對人體的毒害是全身性的，可引起頭暈、失眠、腹瀉。同時(shí)鉻對皮膚有刺激作用，可引起皮炎、濕疹、氣管炎和鼻炎，也可導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)。

另外，用工業(yè)明膠生產(chǎn)藥用膠囊時(shí)還要使用防腐劑羥基苯甲酸酯類(尼泊金酯)，因?yàn)樗鼘γ咕休^強(qiáng)的抑制作用，可抑制膠囊中的微生物繁殖。但這種物質(zhì)含有有害化學(xué)成分，在一些國家，如日本已被禁止用于人服用的藥物和包裝中。中國雖然允許使用羥基苯甲酸酯類，但《中國藥典》對其在藥品中的最大限度規(guī)定為0.05%， 而市場上檢測到的膠囊樣品有的卻高達(dá)0.25%。另外，用十二烷基硫酸鈉殺菌去污生產(chǎn)明膠是一種環(huán)氧乙烷工藝滅菌技術(shù)，而環(huán)氧乙烷具有致癌作用，世界衛(wèi)生組織癌癥研究中心將其分類為2A類致癌物，在歐美等國家已禁止用于藥物滅菌。

植物膠囊是希望

目前中國膠囊劑型的藥品和保健品產(chǎn)銷量超過1000億粒（2008年我國藥用膠囊殼總產(chǎn)量已達(dá)1078億粒），國人平均每人一年吞服77粒膠囊，以80歲計(jì)，人一生中可服用6160粒膠囊，城市居民平均服用量可能遠(yuǎn)大于這個(gè)數(shù)目。因此禁止生產(chǎn)毒膠囊和嚴(yán)厲打擊毒膠囊生產(chǎn)的違法犯罪行為，是防止毒膠囊危害人們的關(guān)鍵舉措?，F(xiàn)在，國家食品藥品監(jiān)管局已經(jīng)在采取行動(dòng)，責(zé)成問題企業(yè)回收和銷毀毒膠囊，并進(jìn)行處罰。

除了執(zhí)法的嚴(yán)格外，對于企業(yè)的管理同樣要嚴(yán)格。由于膠囊是藥用輔料，國家也計(jì)劃對藥用輔料企業(yè)進(jìn)行優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)（GMP）認(rèn)證。這是一種特別注重制造過程中產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度，適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范，幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。

此外，也有專業(yè)人員提出，可以采用植物明膠來取代傳統(tǒng)明膠，以減少一些不法企業(yè)采用工業(yè)明膠的機(jī)會(huì)。而且，采用植物膠囊還可以滿足世界上擁有某些宗教的民族和素食主義者不能服用動(dòng)物材料（動(dòng)物膠囊）藥品的要求，同時(shí)可以避免一些病原體的交叉?zhèn)魅?，例如瘋牛病的傳播。在這方面，美國率先開發(fā)了生產(chǎn)植物膠囊的技術(shù)和設(shè)備。

但是，與傳統(tǒng)膠囊相比，目前的植物膠囊在有些方面還比不上傳統(tǒng)膠囊，例如，韌性不如傳統(tǒng)膠囊，膠囊的尺寸大小也沒有傳統(tǒng)膠囊多種多樣，容易因擠壓而產(chǎn)生泄漏、粘黏和變形等，這就對植物膠囊的技術(shù)和生產(chǎn)設(shè)備提出了較高要求。

但是，也可以看到，植物膠囊的原料較為豐富，如卡拉膠淀粉、麥芽精、各種纖維素、藻酸鹽、蜂臘等，還有一些增塑劑，如甘油、山梨醇、麥芽糖醇、丙二醇、聚乙二醇和水等。從明膠的發(fā)展歷程看，傳統(tǒng)膠囊（動(dòng)物膠囊）是從上世紀(jì) 30 年代開始研發(fā)，到今天才形成藥品的主要包裝形式。而植物膠囊的研究至今也只有 20 年時(shí)間，只要假以時(shí)日，在技術(shù)、設(shè)備和原料等方面取得突破后，植物膠囊將會(huì)大有作為。因?yàn)椋粌H有廣泛的用途，還有較好的安全性。

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