衡力R改善眉間紋的安全性和有效性

陳平紆等

[摘要]目的：評(píng)價(jià)衡力R改善眉間紋的安全性和有效性。方法：采用不同劑量、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將安慰劑以及100單位/瓶和50單位/瓶衡力R用2.5ml氯化鈉注射液復(fù)溶，在左右皺眉肌各取2位點(diǎn)，降眉間肌取1位點(diǎn)，每1位點(diǎn)肌肉內(nèi)注射0.1ml。結(jié)果：對(duì)488例受試者為期120天的觀察，有效性結(jié)果顯示：20單位組優(yōu)于10單位組，10單位組優(yōu)于安慰劑組；安全性結(jié)果顯示：發(fā)生不良事件81例138例次，不良反應(yīng)為69例81例次，沒(méi)有嚴(yán)重不良事件。結(jié)論：衡力R10單位、20單位，在改善眉間紋方面，與安慰劑相比，療效確切，高劑量組（20單位）要優(yōu)于低劑量組（10單位），但是，兩劑量組之間不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異。

[關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素；降眉間??；皺眉??；眉間紋；衡力R

[中圖分類號(hào)]R622[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]1008-6455（2012）11-1895-06

A型肉毒毒素能抑制乙酰膽堿釋放，從而有效地阻斷神經(jīng)-肌肉接頭處的神經(jīng)傳導(dǎo)，達(dá)到藥物依賴性、暫時(shí)性肌肉松弛麻痹[1-4]。1987年，Carruthers等首次將A型肉毒毒素應(yīng)用于面部表情肌除皺以來(lái)[5-8]，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它不僅能獲得不可思議的美容效果，而且安全性很好，更值得稱道的是這種治療不影響正常的工作和生活[9-10]。

由于面部的動(dòng)力性皺紋源于皮下表情肌的收縮，因此可通過(guò)注射A型肉毒毒素以減少表情肌的張力，暫時(shí)性改善面部的動(dòng)力性皺紋。本試驗(yàn)旨在采用不同劑量、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，首次評(píng)價(jià)蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的衡力R（注射用A型肉毒毒素）改善眉間紋的安全性和有效性。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象：受試者來(lái)自2009年12月～2010年5月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院等7個(gè)中心，年齡18～65歲，共488例，安慰劑組、10單位組、20單位組分別為122、183、183例。

1.1.2試驗(yàn)用藥物

1.1.2.1試驗(yàn)藥物：衡力R 50單位/瓶，生產(chǎn)批號(hào)20090203，有效期至2012年2月17日；衡力R100單位/瓶，生產(chǎn)批號(hào)20090302，有效期至2012年3月12日。

1.1.2.2安慰劑：不含有衡力R活性成分，僅含有輔料成分。生產(chǎn)批號(hào)20091103，有效期至2012年11月29日。

1.2方法

1.2.1研究設(shè)計(jì)：不同劑量、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1.2.2注射方法：取2.5ml氯化鈉注射液復(fù)溶試驗(yàn)藥物，其中每瓶100單位和50單位復(fù)溶后，每0.1ml中分別含有4單位和2單位A型肉毒毒素。如圖所示，在左右皺眉肌各取2位點(diǎn)（合計(jì)4位點(diǎn)），降眉間肌取1位點(diǎn)，每1位點(diǎn)肌肉內(nèi)注射0.1ml。

1.2.3療效評(píng)級(jí)及標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3.1主要療效評(píng)級(jí)及標(biāo)準(zhǔn)：研究者對(duì)受試者盡力皺眉時(shí)眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)：臨床試驗(yàn)中療效終點(diǎn)為注射后第30天，評(píng)級(jí)分為4級(jí)（0=沒(méi)有皺紋，1=輕微皺紋，2=中度皺紋，3=重度皺紋）。治療有效定義為注射后受試者盡力皺眉時(shí)眉間紋評(píng)級(jí)0級(jí)或1級(jí)。優(yōu)效定義為試驗(yàn)組（20單位組）應(yīng)至少優(yōu)于安慰劑組30%，故優(yōu)效性界值設(shè)為30%。并比較各組在此標(biāo)準(zhǔn)上治療有效率的差異

1.2.3.2次要療效評(píng)級(jí)及標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3.2.1研究者對(duì)受試者平靜狀態(tài)時(shí)眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)：評(píng)級(jí)分為4級(jí)，同1.2.3.1項(xiàng)主要療效評(píng)級(jí)及標(biāo)準(zhǔn)。治療有效定義為注射后受試者靜態(tài)時(shí)眉間紋評(píng)級(jí)0級(jí)或1級(jí)，并比較各組在此標(biāo)準(zhǔn)上治療有效率的差異。

1.2.3.2.2 受試者對(duì)眉間紋改善的總體自我評(píng)價(jià)：與注射前照片比較，評(píng)級(jí)分為9級(jí)，從+4（完全改善）至-4（極度惡化）。治療有效定義為注射后受試者盡力皺眉時(shí)眉間紋改善度在+2（中度改善）及其之上為有效，并比較各組在此標(biāo)準(zhǔn)上治療有效率的差異。

1.2.3.2.3受試者滿意度自我評(píng)價(jià)：與注射前照片比較，評(píng)級(jí)分為7級(jí)，從0（非常滿意）至6（很不滿意）。治療滿意度定義為1級(jí)（部分部位滿意）及以上為有效，并比較各組在此標(biāo)準(zhǔn)上治療有效率的差異。

1.2.3.3 第三方評(píng)價(jià)法：因?yàn)榀熜гu(píng)價(jià)的主觀性，所以研究者在盡力皺眉狀態(tài)下和平靜狀態(tài)下對(duì)受試者眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)結(jié)果，以第三方照片審核委員會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4安全性評(píng)價(jià)：在整個(gè)觀察期間，監(jiān)測(cè)不良事件。注射前后及各隨訪時(shí)間點(diǎn)對(duì)心率、血壓、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖進(jìn)行檢查。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.2.5.1 統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 8.2統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，當(dāng)P≤0.05時(shí)，檢驗(yàn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。定量指標(biāo)的描述計(jì)算均值（Mean）、標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、中位數(shù)（Median）、最大值（Max）、最小值（Min）；分類指標(biāo)的描述用各類的例數(shù)（n）及百分?jǐn)?shù)（%）。

1.2.5.2 入組情況基線特征：采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)對(duì)受試者的年齡、性別、身高、體重、收縮壓、舒張壓、心率、呼吸次數(shù)、面部除皺史、伴隨疾病及癥狀、合并用藥、藥物過(guò)敏等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.2.5.3 基線可比性分析：對(duì)三組受試者盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)對(duì)組間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.2.5.4 療效指標(biāo)分析：主要療效指標(biāo)，對(duì)注射后各隨訪時(shí)間點(diǎn)受試者盡力皺眉時(shí)眉間紋嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)描述，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)對(duì)組間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。。

對(duì)三組及各中心的有效率情況進(jìn)行描述，組間比較采用考慮中心因素的CMH 卡方檢驗(yàn)，并計(jì)算兩個(gè)劑量組相對(duì)于安慰劑組的有效率差異的雙側(cè)95%可信區(qū)間，將可信區(qū)間下限和優(yōu)效界值30%進(jìn)行比較，大于此值判為優(yōu)效。

次要療效指標(biāo)：同主要療效指標(biāo)。

1.2.6 隨訪：?jiǎn)未巫⑸浜笥^察120天。注射后第7天、第30天、第60天、第120天進(jìn)行眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)，并記錄不良事件。

2結(jié)果

2.1受試者入組概況和特征：表1顯示：7個(gè)中心計(jì)劃入組488例，實(shí)際入組488例（安慰劑組、10單位組、20單位組分別為122、183、183例）。平均年齡43.71±9.56（安慰劑組、10單位組、20單位組分別為44.34、44.20、42.79，P=0.222）。女性（85.04%）志愿者多于男性（14.96%）。所有病例均完成注射，故全分析集（FAS）共488例；安全性分析集（SS）共488例，均占入組病例的100%。試驗(yàn)期間脫落病例21例（安慰劑組5例，10單位組9例，20單位組7例），主要療效指標(biāo)缺失4例（安慰劑組1例，10單位組2例，20單位組1例），脫窗13例（安慰劑組5例，10單位組5例，20單位組3例），合并服用藥物影響研究藥物療效判定1例（20單位組1例），故符合方案集（PPS）共449例（安慰劑組111例，10單位組167例，20單位組171例），占入組病例的92.01%。

表2顯示：三組人口學(xué)信息、病史、生命體征、體格檢查組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€時(shí)研究者對(duì)盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)（安慰劑組、10單位組、20單位組分別為中度65.57%、67.21%、70.49；重度34.43%、32.79%、29.51%）組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.642）。說(shuō)明組間可比性、均衡性好。入組488例，均進(jìn)入結(jié)果分析。

2.2 主要療效：研究者對(duì)盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋改善的有效率結(jié)果表明（表3），三組間差異有高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），進(jìn)一步兩兩比較，兩劑量組優(yōu)于安慰劑組，20單位組優(yōu)于10單位組。20單位組和10單位組與安慰劑組比較，優(yōu)效性成立（表4）。

2.3 次要療效

2.3.1研究者對(duì)平靜狀態(tài)下眉間紋改善的有效率（表5），三組間差異有高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），進(jìn)一步的兩兩比較，20單位組和10單位組優(yōu)于安慰劑組， 20單位組在第30天和第60天時(shí)眉間紋改善的有效率優(yōu)于10單位組（P=0.029，P=0.047），但是，第7天和第120天時(shí)10單位組和20單位組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.149，P=0.093）。20單位組和10單位組與安慰劑組比較，因可信限區(qū)間下限沒(méi)有超過(guò)優(yōu)效界值30%，優(yōu)效性不成立（表6）。

2.3.2 受試者對(duì)眉間紋改善的總體自我評(píng)價(jià)（表7），三組間差異有高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），進(jìn)一步的兩兩比較，20單位組優(yōu)于10單位組，10單位組優(yōu)于安慰劑組，與主要療效終點(diǎn)的結(jié)果相符。

2.3.3受試者滿意度（表8），三組間差異有高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），進(jìn)一步的兩兩比較，20單位組優(yōu)于10單位組，10單位組優(yōu)于安慰劑組，與主要療效終點(diǎn)的結(jié)果相符。

2.4安全性

2.4.1在不同劑量、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中， 488例、年齡18～65歲受試者，在120天的觀察期內(nèi)（表9）不良事件發(fā)生81例138例次，不良反應(yīng)發(fā)生69例81例次，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率在安慰劑組與試驗(yàn)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），但是，進(jìn)一步兩兩比較，10單位組與20單位組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）。

與安慰劑組比較（表10），10單位組和20單位組的不良事件主要集中在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、頭脹、頭重感、面部表情缺失等。眼部異常，表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼皮沉重感、眼瞼水腫、脹痛、眼周紅腫、眼部異常感、視覺(jué)異常等。注射部位異常，表現(xiàn)為注射部位腫脹、疼痛、瘙癢、麻木、丘疹、不快感、燒灼感。胃腸系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、胃腸脹氣。皮膚及其附件異常，表現(xiàn)為面部紅斑、紅疹、瘙癢、水腫。這也是衡力R最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。三組治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查均未發(fā)現(xiàn)異常變化。

本次臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：衡力R（10單位、20單位），在改善眉間紋方面，與安慰劑相比，療效確切，且高劑量（20單位）要優(yōu)于低劑量（10單位）；同時(shí)，兩劑量組不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即隨著劑量的增加不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有增加。

3討論

肉毒毒素作為神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)阻斷劑，最早應(yīng)用于斜視、眼瞼痙攣、面部痙攣、斜頸等治療，之后逐步擴(kuò)大至肌張力障礙等一系列疾病[11]。2000年以后，國(guó)外又將其應(yīng)用于美容除皺領(lǐng)域，并廣泛用于改善眉間紋，此適應(yīng)證已先后在加拿大、澳大利亞、美國(guó)、法國(guó)、意大利、英國(guó)、德國(guó)、日本等國(guó)家批準(zhǔn)使用[12]。

本試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)10單位組和20單位組分別為73.77%和87.43%。美國(guó)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[13-14]20單位組為80%；日本Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[15]，10單位組、20單位組分別為86.4%、88.6%，證明療效與國(guó)外同類產(chǎn)品相當(dāng)。

本試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)組間有效率差， 20單位組比安慰劑組為84.97%（79.4，90.5），10單位組比安慰劑組為71.31%（64.4，78.3），20單位組比10單位組為13.66%（5.7，21.6），與文獻(xiàn)[15-20]報(bào)道一致。

本試驗(yàn)主要療效第7天10單位組和20單位組的有效率（71.58%和85.79%），與第30天達(dá)到高峰時(shí)（73.77%和87.43%）比較，差異小，說(shuō)明藥物起效及達(dá)到療效高峰時(shí)間迅速，與文獻(xiàn)[15-20]報(bào)道的一致。

本試驗(yàn)主要療效在療效持續(xù)方面， 10單位組和20單位組的有效率，第30天（73.77%和87.43%）與第120天（30.6%，和60.66%）比較， 20單位組優(yōu)于10單位組，呈現(xiàn)量效依賴關(guān)系，20單位組療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，因此，針對(duì)中國(guó)人，推薦使用20單位治療劑量，在達(dá)到療效的同時(shí)，減少短期內(nèi)反復(fù)注射。

本試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)“盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋改善的有效率”與次要療效終點(diǎn)中“平靜狀態(tài)下眉間紋改善的有效率”率差比較，兩劑量組與安慰劑組間，前者的可信限區(qū)間的下限大于優(yōu)效界值30%，達(dá)到優(yōu)效，后者可信限區(qū)間的下限小于優(yōu)效界值30%，未達(dá)到優(yōu)效。證明A型肉毒毒素對(duì)動(dòng)力性皺紋有效。

本試驗(yàn)次要療效中“平靜狀態(tài)下眉間紋改善的有效率”，在第30天、第60天20單位組（91.67%、87.57%）優(yōu)于10單位組（84.18%、80.34%），組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但是在第7天、第120天20單位組（86.26%、80.68%）與10單位組（80.77%、73.56%）間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與主要療效“盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋改善的有效率”比較，在各隨訪時(shí)間點(diǎn)，20單位組和10單位組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。進(jìn)一步證明了A型肉毒毒素主要針對(duì)的是動(dòng)力性的皺紋，也進(jìn)一步為臨床使用20單位治療劑量提供依據(jù)。

本試驗(yàn)發(fā)生的所有不良事件均為常見(jiàn)不良反應(yīng)，并且是輕度和暫時(shí)性，其中安慰劑組8例11例次，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12-20]，沒(méi)有收集到新的不良事件。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。10單位組、20單位組發(fā)生率均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）；但是，10單位組與20單位組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）。

中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常：安慰劑組2.46%（3/122）、 10單位組8.74%（16/183）和20單位組的7.10%（13/183）。其中頭痛10單位組9例（4.92%）和20單位組7例（3.83%）；頭暈10單位組5例（2.73%）和20單位組4例（2.19%）；頭重感兩劑量組各1例（0.55%）等。

眼部異常：安慰劑組0.00%（0/122）、10單位組4.92%（9/183）和20單位組7.10%（13/183）。其中眼瞼下垂10單位組4例（2.19%）和20單位組3例（1.64%）；眼皮沉重感10單位組0和20單位組5例（2.73%）；眼瞼水腫10單位組3例（1.64%）和20單位組例4（2.19%）等。

注射部位異常：安慰劑組1.64%（2/122）、10、20單位組均為4.92%、（9/183）。其中注射部位腫脹10單位組4例（2.19%）和20單位組1例（0.55%）；疼痛10單位組3例（1.64%）和20單位組2例（1.09%）；瘙癢10單位組2例（1.09%）和20單位組1例（0.55%）；不快感10單位組1例（0.55%）和20單位組4例（2.19%）等。

本試驗(yàn)中，上呼吸道感染病例安慰劑組0.82%（1/122）、10單位組2.19%（4/183）和20單位組5.46%（10/183），高于文獻(xiàn)報(bào)道，其中研究者判斷為肯定無(wú)關(guān)的2例，可能無(wú)關(guān)的9例，可能有關(guān)的4例。進(jìn)一步分析，可能有關(guān)的4例報(bào)告均集中于同一家醫(yī)院，且為20單位組，上呼吸道感染與衡力R的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。

本試驗(yàn)僅僅評(píng)價(jià)了衡力R單次注射、觀察120天的安全性和有效性，對(duì)于長(zhǎng)期反復(fù)、重復(fù)注射同一塊肌肉的安全性、有效性、穩(wěn)定性以及抗體產(chǎn)生等尚需進(jìn)一步研究。

總之，衡力R改善眉間紋，簡(jiǎn)便易行，起效快，無(wú)痛苦，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全可靠，不影響工作和生活。

致謝：感謝我國(guó)著名肉毒毒素及其推廣應(yīng)用專家王蔭椿教授對(duì)本文的審閱和修改。

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[收稿日期]2012-04-25 [修回日期]2012-08-18

編輯/張惠娟