鹽酸丁咯地爾的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)

王瓊等

[摘要] 通過(guò)對(duì)含丁咯地爾藥物存在嚴(yán)重的神經(jīng)和心臟毒性而被歐洲藥品局（EMA）建議下架一事，概述鹽酸丁咯地爾的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)，加強(qiáng)醫(yī)院臨床對(duì)藥品不良反應(yīng)的關(guān)注。

[關(guān)鍵詞] 丁咯地爾；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R972[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）31-0024-03

鹽酸丁咯地爾（buflomedil hydrochloride）化學(xué)名為4-（1-吡咯烷基）-1-（2，4，6-三甲氧基苯基）-1-丁酮鹽酸鹽，是一種新型血管活性化合物，具有多重藥理作用。臨床上主要用于治療周?chē)芗膊『吐阅X血管供血不足引起的癥狀。1976年在法國(guó)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)后成功上市，商品名Fonzylane（活諾林）。1979年起，鹽酸丁咯地爾開(kāi)始在歐盟國(guó)家使用，20世紀(jì)90年代初獲準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。2011年11月17日，歐洲藥品局（EMA）宣布：基于含丁咯地爾藥物存在嚴(yán)重的神經(jīng)和心臟毒性，建議其從歐盟商場(chǎng)下架。鑒于我國(guó)未對(duì)其撤市與否做出決定，有必要分析與總結(jié)國(guó)內(nèi)外丁咯地爾的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)情況，以期為臨床安全有效地使用該藥提供參考。

1 臨床應(yīng)用

1.1 腦血管疾病

腦血管疾病是威脅人類(lèi)健康的一大主要因素。大量的臨床實(shí)踐已經(jīng)證明鹽酸丁咯地爾對(duì)急性腦梗死有較好的療效，尤其對(duì)梗死面積小的病灶更有明顯療效[1]。曹林芝[2]將60位慢性腦供血不足患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組給予丁咯地爾注射液0.2 g，對(duì)照組給予丹參注射液20 mL，均加入生理鹽水250 mL靜滴，1次/d，療程14 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丁咯地爾注射液在改善慢性腦供血不足患者癥狀及腦血流動(dòng)力學(xué)的作用方面優(yōu)于對(duì)照組。血管性癡呆（VD）主要是腦內(nèi)血管病變引起供血不足導(dǎo)致的腦組織缺血缺氧性改變，最終使大腦功能全面衰退到一定程度的綜合征。Cucinotta D等[3]在對(duì)73例輕度血管性癡呆患者的多中心臨床安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，丁咯地爾可以改善血管性癡呆的癥狀。而且使用時(shí)間最長(zhǎng)的患者正是癥狀改善最大的患者。余詠紅[4]觀(guān)察丁咯地爾聯(lián)合石衫堿甲用于VD患者的療效，發(fā)現(xiàn)其治療效果優(yōu)于對(duì)照組。并且，魏守蓉等[5]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丁咯地爾治療VD平均血流速度增加、搏動(dòng)指數(shù)下降，與對(duì)照組比較，有極顯著性或顯著性差異。Levinson B等[6]對(duì)55例老年癡呆癥患者做了一個(gè)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。相比于安慰劑，丁咯地爾更能改善患者的認(rèn)知功能障礙和心理障礙。此外，鄧向紅等[7]臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丁咯地爾治療新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）相較于傳統(tǒng)治療藥物胞二磷膽堿具有顯效快，療程短的優(yōu)點(diǎn)，而且并未發(fā)現(xiàn)近期藥物毒副作用。

1.2 周?chē)芗膊?/p>

如間歇性跛行、雷諾綜合征、Burge綜合征（血栓閉塞性脈管炎）、血管性痙攣等。Le Quentrec P、Lefebvre ML[8]對(duì)丁咯地爾治療雷諾綜合征6個(gè)月后進(jìn)行了隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)丁咯地爾可降低平均每日發(fā)作頻率。

1.3 心血管疾病

Leizorovicz A、Becker F[9]在一個(gè)為期四年、2 078例患者參與的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，口服丁咯地爾3年可使間歇性跛行患者心血管事件的發(fā)生率減少26%。

1.4 糖尿病并發(fā)癥

臨床資料證實(shí)鹽酸丁咯地爾可治療改善糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病周?chē)窠?jīng)病變[10]、糖尿病下肢血管病變[11]、糖尿病腎病[12]、糖尿病視網(wǎng)膜病變[13]。亦有報(bào)道稱(chēng)丁咯地爾和甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病胃腸神經(jīng)病變顯示兩者有協(xié)同作用，可以考慮作為治療糖尿病胃腸神經(jīng)病變的有效方法[14]。糖尿病勃起功能障礙（ED）是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，謝俊維等[15]對(duì)65例2型糖尿病合并ED患者在飲食控制和胰島素治療的基礎(chǔ)上，給予丁咯地爾注射液100 mg加入0.9%氯化鈉250 mL中靜脈滴注；腺苷鈷銨500 μg肌注，每日1次，連用3周， 以國(guó)際勃起功能指數(shù)表（HEF-5）讓患者進(jìn)行自我評(píng)分。結(jié)果顯示：治療后患者總評(píng)分和各問(wèn)題的評(píng)分均較治療前顯著升高，同時(shí)未見(jiàn)臟器損傷。證實(shí)兩者聯(lián)用治療糖尿病ED短期內(nèi)具有良好效果。

1.5 精神分裂癥

吳海珊等[16]研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥合并鹽酸丁咯地爾對(duì)以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善具有積極意義，因?yàn)槎】┑貭枖U(kuò)張缺血部位的血管，改善血液循環(huán)，增加了氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，從而使瀕于受損或部分受損的神經(jīng)元得以保存和恢復(fù)，使患者認(rèn)知功能有了一個(gè)較大的改善。

1.6 心肌保護(hù)作用

盧茂松等[17]研究發(fā)現(xiàn)丁咯地爾對(duì)風(fēng)濕性心臟病患者具有心臟保護(hù)作用，丁咯地爾能明顯降低心肌酶的滲出，有效增加心臟指數(shù)和提高心臟射血分?jǐn)?shù)，從而增強(qiáng)心肌收縮力，達(dá)到改善心功能的目的。

1.7 干燥性咽炎

王海廷[18]應(yīng)用超聲霧化丁咯地爾注射液，使藥物直接作用到局部，改善咽部黏膜微循環(huán)，腺體分泌增加，減輕或消除了咽部干燥感等癥狀。

1.8 對(duì)面部神經(jīng)損害的保護(hù)作用

蘇建華等[19]研究發(fā)現(xiàn)鹽酸丁咯地爾因兼有提高微循環(huán)灌注、降低組織耗氧及弱的鈣拮抗作用，可用于Bell麻痹患者，有促進(jìn)面神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。

1.9 眩暈

眩暈是神經(jīng)內(nèi)科和耳鼻喉科常見(jiàn)病，病因多為梅尼埃病、椎基底動(dòng)脈供血不足、良性陣發(fā)性位置性眩暈等。吳志燕[20]分別用丁咯地爾和利多卡因治療隨機(jī)分組的梅尼埃氏病患者，發(fā)現(xiàn)丁咯地爾組患者無(wú)論在癥狀緩解時(shí)間還是有效率方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。馬連順等[21]研究報(bào)道稱(chēng)丁咯地爾治療眩暈癥的療效優(yōu)于倍他司汀。

2不良反應(yīng)

2.1 胃腸反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，一般表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、上腹部隱痛、腹瀉，胃部灼熱感等癥狀，大多較輕微、可耐受。

2.2 過(guò)敏反應(yīng)

多為皮疹，可為全身性紅斑，也可為散在分布的斑丘疹，多數(shù)伴瘙癢，予抗過(guò)敏藥物或者合用糖皮質(zhì)激素多在2～7 d內(nèi)好轉(zhuǎn)。于紅等[22]報(bào)道一患者因椎基底動(dòng)脈供血不足靜脈滴注丁咯地爾，在滴注過(guò)程中患者即出現(xiàn)面部、軀干及四肢皮膚深紅色、燒灼樣紅斑，全身瘙癢，尤以軀干為重。亦有過(guò)敏性休克的報(bào)道：江濤[23]報(bào)道一患者因頸椎病入院治療，有藥物過(guò)敏史，靜脈滴注丁咯地爾時(shí)即出現(xiàn)胸悶、惡心、雙側(cè)手臂發(fā)紅、大汗淋漓等癥狀，考慮為丁咯地爾引起的過(guò)敏性休克。

2.3 四肢灼熱刺痛感

表現(xiàn)為身體四肢或全身潮紅、灼熱感，體溫可伴升高，多數(shù)達(dá)37.5～38.5 ℃，多數(shù)在用藥過(guò)程中發(fā)生，用藥結(jié)束后癥狀可逐漸消失。

2.4 泌尿系統(tǒng)

多為男性患者，鹽酸丁咯地爾注射劑說(shuō)明書(shū)中提到不良反應(yīng)有血清肌肝水平升高，尿量增加，也有相關(guān)文章報(bào)道靜脈滴注丁咯地爾出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、排尿困難[24]。原因可能是丁咯地爾阻斷膀胱、前列腺括約肌的α受體，降低括約肌張力，減少阻力。另外，舒張前列腺血管，致前列腺充血，加重原來(lái)的前列腺肥大。

2.5 椎體外系反應(yīng)

梁秀琳等[25]報(bào)道一患者在靜脈滴注丁咯地爾后1 h內(nèi)，出現(xiàn)斜頸、伸舌、流涎、吞咽困難，停藥并苯巴比妥肌內(nèi)注射，癥狀緩解。王玉春[26]報(bào)道一患者在靜脈滴注鹽酸丁咯地爾時(shí)出現(xiàn)頭部不自主晃動(dòng)。

2.6 神經(jīng)系統(tǒng)

可表現(xiàn)頭痛、頭昏、頭脹、失眠、嗜睡、精神萎靡等癥狀。過(guò)量使用或腎功能不全者使用丁咯地爾會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)：如痙攣、癲癇發(fā)作、肌陣攣等，甚至有自殺傾向。危及生命的中毒，需要通氣支持，有報(bào)道[27]指出攝入丁咯地爾3.05 g，就可使周?chē)軘U(kuò)張；在劑量為50 mg/kg體重就可產(chǎn)生癲癇。而且丁咯地爾中毒易與其他藥物中毒混淆，特別是三環(huán)抗抑郁藥。

2.7 心血管系統(tǒng)

Legras A等[28]報(bào)道5例因過(guò)量服用丁咯地爾導(dǎo)致心臟毒性事件，3例已知攝入量為3～10.8 g。心電圖顯示房室和室內(nèi)傳導(dǎo)異常，心臟驟停可用腎上腺素解除?；颊呓邮軝C(jī)械通氣、洗胃、口服活性炭，與氯硝西泮或丙戊酸鈉治療痙攣或肌急跳后，臨床結(jié)果良好。過(guò)量使用或腎功能不全者使用丁咯地爾會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)：心動(dòng)過(guò)速、低血壓、心律不齊，并且可能迅速發(fā)展成昏迷甚至血液循環(huán)停止。其原因可能是丁咯地爾阻斷α受體，直接舒張血管平滑肌，外周血管阻力降低，血壓下降，反射性興奮心臟并且可阻斷交感神經(jīng)末梢突觸前膜α2受體，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，導(dǎo)致心臟收縮力增強(qiáng)，心率加快，心排血量增加，有時(shí)可導(dǎo)致心律失常，血壓升高，加重心絞痛。

2.8 少見(jiàn)不良反應(yīng)

亦可出現(xiàn)月經(jīng)量改變、鼻出血、銀屑病，但少見(jiàn)。楚修林[29]報(bào)道在應(yīng)用鹽酸丁咯地爾治療腦梗死患者后出現(xiàn)再發(fā)性腦梗死。

丁咯地爾雖然具有確切療效，但其治療指數(shù)窄，建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格按照適應(yīng)證謹(jǐn)慎使用該藥，加強(qiáng)對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)告。單純的臨床試驗(yàn)無(wú)法概括藥物的某些少有的但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，新藥上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)就成了檢驗(yàn)藥物安全性的有力手段。臨床醫(yī)生和藥師有責(zé)任和義務(wù)報(bào)告藥物不良反應(yīng)，為廣大病患者安全用藥提供保障。

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（收稿日期： 2012-05-09）