腫瘤相關(guān)性貧血的研究現(xiàn)狀

張紅雨　綜述　沈永奇　審校

【關(guān)鍵詞】 惡性腫瘤；CRA；貧血；現(xiàn)狀

文章編號(hào)：1003-1383（2012）06-0878-04 中圖分類號(hào)：R 730.552 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1003-1383.2012.06.053

腫瘤相關(guān)性貧血（cancerrelated anemia，CRA）是由腫瘤本身或放化療引起的紅細(xì)胞數(shù)量減少或血紅蛋白低下，是腫瘤最常見的并發(fā)癥之一。隨著科技的發(fā)展，腫瘤患者的生存期已經(jīng)得到明顯延長，CRA對(duì)患者的治療、生存質(zhì)量和預(yù)后的影響日益嚴(yán)重，本文就CRA的發(fā)生機(jī)制及診療現(xiàn)狀作一綜述。

流行病學(xué)及其臨床表現(xiàn)

貧血是腫瘤最常見的并發(fā)癥之一，與腫瘤類型、分期和治療手段有關(guān)[1]，發(fā)生率39%～55%，骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、婦科腫瘤及生殖系統(tǒng)腫瘤更易發(fā)生貧血，可達(dá)60%以上[2]，在接受放化療的患者中，貧血發(fā)生率達(dá)90%，其中20%患者需要接受輸血治療[3]。

CRA的原因復(fù)雜，絕大部分很難確切說是哪一種因素引起，多為綜合因素所致。失血（惡性腫瘤引起的出血、手術(shù)時(shí)失血）、紅細(xì)胞成熟障礙（溶血以及鐵、 葉酸、 維生素B12缺乏等）、 骨髓抑制（腫瘤侵犯骨髓、化放療所致骨髓抑制、化療的腎毒性致促紅細(xì)胞生成素生成減少）以及慢性疾病性貧血（ACD）是常見原因[4]，其發(fā)生、發(fā)展常與多種炎癥因子（如IL6、IL1、TNFα等）所致的鐵利用障礙、骨髓對(duì)促紅細(xì)胞生成素（EPO）的反應(yīng)性下降及EPO生成不足等有關(guān)。

CRA的臨床表現(xiàn)多樣，以疲乏、頭暈、眼花、納差、 氣短等較為常見。血液分析主要表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素或小細(xì)胞低色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)多正常

或降低，血清鐵降低；骨髓細(xì)胞學(xué)多表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)鐵減少。其中，疲勞感是CRA最常見的表現(xiàn)，這種疲勞感很難通過休息緩解，常令患者對(duì)后續(xù)治療失去信心。研究表明52%腫瘤患者未把疲勞感告知醫(yī)生，而在醫(yī)生知曉有疲勞感的患者中，33%沒有得到有效的治療[5～6]。這些表明了醫(yī)生及患者可能更多關(guān)注治療后腫瘤的變化（如腫塊是否縮小或消失、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移等），而對(duì)CRA引起的相關(guān)癥狀重視不足。

發(fā)生機(jī)制及其對(duì)機(jī)體的影響

CRA的發(fā)生機(jī)制及其對(duì)機(jī)體的影響是多方面，其中組織缺氧是中心環(huán)節(jié)。Heinz等的研究提示，貧血可以引起腫瘤組織缺氧，隨著Hb的下降，腫瘤組織的氧分壓顯著下降，當(dāng)Hb<95 g/L時(shí)尤為明顯。腫瘤組織缺氧可以導(dǎo)致基因表達(dá)發(fā)生改變，包括基因點(diǎn)突變、基因重排、基因擴(kuò)增、染色體異常等變化，細(xì)胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）表達(dá)增加，通過復(fù)雜的調(diào)控，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)腫瘤耐藥基因擴(kuò)增，導(dǎo)致侵襲性增強(qiáng)并產(chǎn)生耐藥，治療失敗增加[7]。

近來研究表明，CRA對(duì)腫瘤放療效果有明顯影響。氧分子在放療殺傷細(xì)胞中起重要作用，高濃度的氧分子可對(duì)放療產(chǎn)生增敏作用。國內(nèi)黃曉東等對(duì)829例鼻咽癌患者的研究表明[8]，放療前貧血可顯著降低鼻咽癌患者生存率。其他研究[9]也提示貧血可降低惡性腫瘤患者的放療效果，降低疾病控制率及生活質(zhì)量。這可能與缺氧時(shí)氧自由基形成減少，抑制了放療對(duì)DNA破壞以及在缺氧環(huán)境中，損傷的DNA鏈可能被修復(fù)等作用有關(guān)。

CRA對(duì)化療的作用也產(chǎn)生一定影響。徐朝久及魏壽江等[10～11]的研究證實(shí)，貧血會(huì)降低患者的化療效果，這可能與氧自由基減少導(dǎo)致化療藥物破壞腫瘤DNA 的作用受限有關(guān)，抑制腫瘤增殖從而削弱藥物對(duì)增殖期細(xì)胞的殺傷效能；缺氧導(dǎo)致藥物的穩(wěn)定性降低，使多藥耐藥基因表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致親核產(chǎn)物增多，從而影響藥物與腫瘤DNA結(jié)合；缺氧致DNA修復(fù)酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑（如核因子κВ及活化蛋白1等）激活，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等機(jī)制有關(guān)。

CRA可降低患者治療效果的觀點(diǎn)已獲得普遍認(rèn)同，研究表明，CRA對(duì)患者預(yù)后

也產(chǎn)生不良影響。Caro等的研究表明，CRA可以使患者總體的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加65%[12]，非貧血患者3年存活率是貧血患者的2倍。存在貧血的腫瘤患者與無明顯貧血患者相比，平均生存期縮短20%～43%，Waters等的研究提示，接受化療的肺癌患者中，存在貧血的患者平均生存期比無明顯貧血患者縮短約3個(gè)月，在腸癌、乳腺癌的研究中，也得出類似結(jié)論[13～14]。

提高腫瘤患者生存質(zhì)量是腫瘤防治的重要目標(biāo)之一，研究提示[15]，存在貧血的腫瘤患者在接受了抗貧血治療后生活質(zhì)量明顯提高，Hb的提高水平與患者生活質(zhì)量的提高呈正相關(guān)，當(dāng)Hb達(dá)110～120 g/L時(shí)尤為明顯，疲勞感可得到明顯改善。因此，目前多數(shù)學(xué)者都主張對(duì)CRA進(jìn)行積極干預(yù)，但應(yīng)把患者的Hb維持在怎樣的水平目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

控制原發(fā)病及輸血治療

雖然CRA發(fā)生率很高，對(duì)患者生活質(zhì)量和預(yù)后影響很大，但很多時(shí)候并沒有得到足夠重視。歐洲癌癥貧血調(diào)查結(jié)果顯示[2]，在患CRA的患者中，有61.1%沒有獲得任何抗貧血治療，14.9%被給予單純輸血治療，僅有6.5%患者被給予口服鐵劑及144%被給予EPO治療。在我國，獲得治療的CRA患者比例可能更低。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是多方面的，抗貧血治療使患者的獲益不確定而費(fèi)用昂貴，且目前我國尚無CRA的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)，仍參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 與美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）標(biāo)準(zhǔn)，但更重要的原因可能還是醫(yī)生對(duì)CRA給患者帶來的不利影響重視不足。

積極治療原發(fā)病無疑是控制CRA最重要、最有效的方法，包括手術(shù)、放療、化療、免疫治療及生物靶向治療等抗腫瘤手段。如胃腸道腫瘤、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、泌尿系腫瘤等出血及腫瘤侵犯骨髓引起的貧血，如果原發(fā)病得不到有效控制，其貧血是無法得到糾正的，只有原發(fā)病得到有效控制后，再應(yīng)用其他抗貧血方法（下述），貧血才會(huì)得到較好糾正。

輸血是目前實(shí)際工作中最常用的治療方法，以圍手術(shù)期輸血及化療后輸血較常見。雖然輸血對(duì)改善患者癥狀近期作用顯著，但其療效維持時(shí)間短、不良反應(yīng)大（如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹，傳染性肝炎、艾滋病，加重體內(nèi)鐵負(fù)荷等），且不能改善患者預(yù)后。近年來有研究表明[16]，過多的輸血可能導(dǎo)致腫瘤患者的的生存率下降、復(fù)發(fā)和預(yù)后不良，庫存血的老化紅細(xì)胞可能起重要作用。在肝細(xì)胞癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤中已經(jīng)證實(shí)圍手術(shù)期輸血會(huì)減少患者生存期[17～18]，可能與非特異性免疫有關(guān)，其可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性、降低自然殺傷細(xì)胞活性、產(chǎn)生抗獨(dú)特性抗體及破壞原始淋巴細(xì)胞的形成。這提醒我們對(duì)腫瘤貧血患者的輸血治療需要慎重，尤其當(dāng)Hb>60 g/L且患者癥狀不明顯時(shí)，應(yīng)盡量考慮其他抗貧血治療方法。

促紅細(xì)胞生成素的臨床應(yīng)用

促紅細(xì)胞生成素（EPO）是一種自體分泌的激素，主要產(chǎn)生于腎臟，通過與骨髓前體紅細(xì)胞膜表面的EPO受體（EPOR）結(jié)合，促進(jìn)紅細(xì)胞分化成熟。另外，EPO還有抗凋亡的作用，可通過調(diào)節(jié)抗凋亡基因BCL2和BCLX的表達(dá)阻止紅細(xì)胞的過早凋亡。在腫瘤患者中，EPO功能被抑制主要是通過腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子（如IL1、TNFα等）來實(shí)現(xiàn)的，它們可直接抑制內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生。

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議：當(dāng)腫瘤患者Hb<100 g/L時(shí)，應(yīng)予以EPO糾正貧血。EPO治療CRA療效確切，有效率為40%～79%，療效與抗腫瘤療效、腫瘤類型、腫瘤分期、化療方案、是否合并化療、性別、年齡等無明顯相關(guān)性。研究提示[19]，合理應(yīng)用EPO可減少50%臨床輸血，患者生存質(zhì)量明顯提高，但血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)也增加。目前多使用重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO），每次1萬IU，每周3次或每次3萬IU每周1次，皮下注射。治療目標(biāo)是維持Hb水平在120 g/L左右。如治療1個(gè)月無效（Hb上升低于10 g/L），劑量可加倍。與輸血相比，EPO治療CRA起效緩慢，但作用持久。

目前，很多學(xué)者提倡用rhEPO對(duì)CRA進(jìn)行早期干預(yù)，研究顯示，輕度貧血的患者應(yīng)用γhEPO不但能改善貧血癥狀、提高生活質(zhì)量、減少輸血需求，而且能明顯減少探視次數(shù)和護(hù)理天數(shù)。目前rhEPO不但被用于重度貧血，也被越來越多地用于輕中度貧血。

盡管在臨床上使用EPO治療CRA療效明顯，但也有部分研究對(duì)其安全性提出質(zhì)疑。Shi等[20]的研究提示，腫瘤細(xì)胞本身可能可以產(chǎn)生EPO，在外源性EPO刺激下，腫瘤細(xì)胞的PI3K、RAS等信號(hào)通路激活，腫瘤的侵襲性增強(qiáng)，可能會(huì)增加腫瘤的生長擴(kuò)散機(jī)會(huì)，Belda等[21]的研究提示腫瘤細(xì)胞表面存在EOPR表達(dá)。但更多的研究表明[22]，內(nèi)皮細(xì)胞、腎細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等非造血細(xì)胞中EPO含量極低，很難在腫瘤細(xì)胞表面檢測到EPOR，EPO并不增加腫瘤細(xì)胞的增殖生長。目前使用EPO治療CRA仍是臨床上推薦的有效方法。

相對(duì)或絕對(duì)鐵缺乏是導(dǎo)致CRA的原因之一，在多數(shù)接受EPO治療的患者中存在鐵缺乏，因此NCCN推薦在用EPO治療CRA的同時(shí)應(yīng)補(bǔ)充鐵劑。常用檢測鐵儲(chǔ)存的指標(biāo)為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白，當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于20%或血清鐵蛋白低于100 ng/ml時(shí)，則需補(bǔ)鐵，經(jīng)靜脈補(bǔ)鐵比口服補(bǔ)鐵療效更佳。另外，對(duì)CRA患者應(yīng)注意觀察血常規(guī)中的紅細(xì)胞平均體積（MCV），如存在大細(xì)胞性貧血，應(yīng)注意補(bǔ)充葉酸和維生素B12，必要時(shí)檢測葉酸和維生素B12濃度。對(duì)于存在出血的患者，給予適當(dāng)?shù)闹寡幬镉兄诩m正貧血。另外，中醫(yī)中藥在CRA治療中也有一定作用，臨床上可以根據(jù)不同情況，酌情使用。

隨著科技的進(jìn)步，惡性腫瘤患者生存期明顯延長，CRA對(duì)患者生活質(zhì)量及療效的影響越來越大。輸血及使用EPO是目前用于治療CRA的最常用方法，但積極的抗腫瘤治療是其根本。盡管目前對(duì)CRA的治療尚存在諸多問題，但隨著人們對(duì)CRA的發(fā)病機(jī)制及其對(duì)腫瘤治療和預(yù)后的影響逐漸清晰，臨床醫(yī)師對(duì)其逐漸重視，CRA必將得到越來越規(guī)范有效的治療。

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（收稿日期：2012-08-18 修回日期：2012-11-03）