納洛酮對急性重癥顱腦損傷患者血中ET、CGRP的影響

中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院 （沈陽110032） 劉 丹 鄒曉征 周秀華

隨著道路交通的發(fā)展，目前顱腦損傷的發(fā)病率呈持續(xù)增高趨勢［1］。重型顱腦損傷后會發(fā)生一系列病理生理的變化，其中包括血液流變學的改變，研究表明血液流變學的變化同顱腦損傷傷情密切相關(guān)［2］。因顱腦損傷當時原發(fā)性損傷不可避免，但隨之而來的繼發(fā)性腦損傷卻可通過臨床治療手段的干預，降低其發(fā)生幾率。在影響腦外傷預后的諸因素中，以腦缺血最為顯著［3］。內(nèi)皮素（ET）被認為是腦損傷后強有力的縮血管物質(zhì)，而降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是體內(nèi)最強的舒血管物質(zhì)。本實驗通過應(yīng)用納洛酮對重癥顱腦損傷患者進行治療，以干預ET、CGRP的水平，從而減輕腦血管的收縮，增加腦血流量。

資料和方法

1 一般資料 選自2006年9月至2010年12月我院危重癥醫(yī)學科住院患者60例，采用1978年南京第二屆全國神經(jīng)精神科學會議上的分型。入選重型顱腦損傷的患者符合以下標準：GCS 6～8分，廣泛的顱骨骨折、廣泛腦挫裂傷、腦干損傷或顱內(nèi)血腫，表現(xiàn)為深昏迷，昏迷時間6h以上，有明顯神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，體溫、呼吸、脈搏、血壓有明顯變化。所有患者均符合上述臨床表現(xiàn)并經(jīng)頭顱CT檢查明確診斷，且既往身體健康，無心、肝、腦、腎慢性疾病及免疫系統(tǒng)疾病。納洛酮治療組30例，男22例，女8例，平均年齡47.62±5.56歲；常規(guī)治療組30例，男25例，女5例，平均年齡43.29±6.75歲，兩組在年齡及性別方面比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2 方 法 ①治療方法：所有患者入院后均給予脫水降低顱內(nèi)壓，保護腦細胞，頭部低溫腦保護，有外科手術(shù)指征的行手術(shù)治療，另給予全身抗感染、營養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，治療組加用大劑量鹽酸納洛酮（海南靈康制藥有限公司）8mg/d，微量泵24h持續(xù)泵控靜脈注射，連用7d后停藥。②標本的采集與測定：ET和CGRP的測定均采用放射免疫分析法，放免試劑盒由北京福瑞生物工程公司提供。試驗方法：所有研究對象分別入院24h、3d、7d清晨空腹抽取靜脈血2ml，注入含有30μl EDTA－2Na10%和40μl抑肽酶的試管中混勻，40℃離心10min，分離血漿，－20℃冰柜保存。測定前將樣品取出置于冷水中復融，再次4℃離心5min，取上清液測定，具體方法、步驟、注意事項嚴格按試劑說明書。另以30例正常人血漿ET含量作為正常對照參考值，平均38.6±12.5pg/ml。以30例正常人血漿 CGRP含量作為正常對照參考值平均42.75±10.3pg/ml。

3 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用配對t檢驗。P＜0.05為統(tǒng)計學有顯著性差異。

結(jié) 果

1 兩組患者血漿ET的變化 見表1。在相同的時間點，納洛酮組較常規(guī)治療組比較，血漿內(nèi)皮素水平降低（P＜0.05）；兩組較正常對照組比較，血漿內(nèi)皮素的水平明顯升高（P＜0.01）。

表1 兩組患者血漿內(nèi)皮素含量的比較（pg/ml）

2 兩組患者血漿CGRP的變化 見表2。在相同的時間點，納洛酮組較常規(guī)治療組比較，血漿CGRP升高（P＜0.05）；兩組較正常對照組比較，血漿CGRP的水平明顯升高（P＜0.01）。

表2 兩組患者降鈣素基因相關(guān)肽含量的比較（pg/ml）

3 治療轉(zhuǎn)歸 見表3。納洛酮組病人的恢復良好率明顯高于常規(guī)治療組。

表3 兩組患者預后的比較（pg/ml）

討 論

ET是日本學者Yanagisawa等從培養(yǎng)的豬主動脈內(nèi)皮細胞中分離純化出的一種由21個氨基酸殘基組成的活性多肽，在人和動物的腦脊髓中均有廣泛的分布，內(nèi)皮素是迄今所知最強的縮血管物質(zhì)，其作用時間持久，不為α受體、H1受體及5－HT受體阻斷劑拮抗，可被異丙腎上腺素、心鈉素及降鈣素基因相關(guān)肽等激素抑制。因而，內(nèi)皮素是一種內(nèi)源性長效血管收縮調(diào)節(jié)因子。而CGRP是由37個氨基酸組成的生物活性肽，是目前已知在體內(nèi)作用最強的舒血管肽，作為神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)節(jié)劑與血管平滑肌受體結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)cAMP水平增高；并促進前列環(huán)素釋放，發(fā)揮強大的舒張血管作用，使腦血流增加［4］。目前已有的研究表明，重型顱腦損傷后早期ET含量即急劇升高，并在一周內(nèi)始終維持在較高的水平。重型顱腦損傷后ET含量升高的原因目前尚不清楚，可能與以下幾個因素有關(guān)：腦損傷后，腦缺血缺氧刺激星型細胞內(nèi)、血管內(nèi)皮細胞合成ET增加。腦缺血后ET升高，通過與血管平滑肌上內(nèi)皮素受體結(jié)合后使缺血區(qū)及周圍正常區(qū)側(cè)枝血管產(chǎn)生強烈而持久的收縮，從而加重缺血及組織損傷，并互為因果，形成惡性循環(huán)［5］。

我們的研究結(jié)果也表明，重型顱腦損傷后伴隨ET含量的增高，CGRP含量也明顯升高。CGRP可以拮抗ET引起的腦血流量減少，使腦血流暫時恢復，這無疑具有一定的保護意義。而在重癥顱腦損傷患者應(yīng)用納洛酮后，能夠減少血漿ET的水平，增加CGRP的水平，從而減弱了ET的縮血管效應(yīng)，增強了CGRP的擴血管效應(yīng)。其具體機制為：納洛酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)嗎啡受體具有特異的拮抗作用［6］，納洛酮為阿片受體拮抗藥，對多型阿片受體都有拮抗作用，與阿片受體專一性結(jié)合，能阻止阿片樣物質(zhì)所介導的各種效應(yīng)［7］。重癥顱腦損傷的創(chuàng)傷性刺激可引起內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)釋放，納洛酮的作用表現(xiàn)在拮抗β－內(nèi)啡肽的作用，使缺血區(qū)的血流量增加，糾正腦缺血缺氧，抑制因此而導致的組織ET－1基因過度表達及其水平升高所致的縮血管作用。抑制花生四烯酸的代謝，調(diào)節(jié)前列環(huán)素和血栓平衡，改善微循環(huán)。納洛酮同時提高血漿中CGRP的含量，傷后早期應(yīng)用納洛酮可改善病人預后［8］。所以我們認為，重癥顱腦損傷的患者，在經(jīng)歷了手術(shù)、脫水降顱壓、營養(yǎng)腦細胞等常規(guī)治療的同時，可以給予大劑量的納洛酮治療，可能會給患者的轉(zhuǎn)歸帶來一線生機。

［1］ 惠 磊.穴位注射神經(jīng)絡(luò)素治療顱腦損傷20例［J］.陜西中醫(yī)，2006，26（9）：1119－1120.

［2］ 楊慶武，王如密，王守森，等.電刺激小腦頂核對重型顱腦損傷血液流變學的影響［J］.陜西醫(yī)學雜志，2007，36（1）：55－57.

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［4］ Pan W，Kastin AJ，Rigai T，et al.Increased hippocampal uptake of tumor necrosis factor alpha and behavioral changes in mice［J］.Exp Brain Res，2003，149（2）：195－199.

［5］ 李玉會，黃小麗，于榮波.納洛酮治療急性腦梗死患者血漿內(nèi)皮素含量變化及其臨床意義［J］.實用心腦肺血管病雜志，2007，15（3）：176－177.

［6］ 孔令武，張小帆.納洛酮與培丙酯聯(lián)合治療急性腦梗塞60例［J］.陜西醫(yī)學雜志，2007，36：1394－1395.

［7］ 祝益民.納洛酮在兒科急救中的應(yīng)用［J］.中國實用兒科雜志，1999，14（11）：643－644.

［8］ 徐 輝.納洛酮的臨床應(yīng)用進展［J］.安徽醫(yī)藥，2007，11（2）：166－167.