法舒地爾治療老年舒張性左心衰竭相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的有效性及安全性研究

唐祖勝，屈 紅，劉 偉

左心衰竭是老年患者常見(jiàn)的疾病，以舒張性心力衰竭為多見(jiàn)，且此類(lèi)患者常伴有肺動(dòng)脈高壓，屬左心疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓或靜脈型肺動(dòng)脈高壓 (第2類(lèi)肺動(dòng)脈高壓)。當(dāng)老年左心衰竭患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓時(shí)，?？捎绊懫渲委熜Ч伴L(zhǎng)期預(yù)后，因此，尋求有效的治療方法是非常有意義的。近期，法舒地爾治療其他類(lèi)型肺動(dòng)脈高壓的報(bào)道較多，但對(duì)老年左心舒張性心力衰竭相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓是否同樣有效?本研究旨在探討法舒地爾對(duì)此類(lèi)疾病的治療效果及其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年7月—2011年8月我院老年病科住院的舒張性左心衰竭相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓老年患者36例，均經(jīng)心臟彩超檢查明確診斷。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組18例，男8例，女10例，平均年齡(68.26±7.32)歲;對(duì)照組18例，男7例，女11例，平均年齡 (67.58±6.86)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥60歲，存在左心舒張性心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓，未接受鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素類(lèi)藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑等藥物治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 除上述原因之外的其他肺動(dòng)脈高壓患者，如特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、慢性阻塞性肺疾病及間質(zhì)性肺疾病所致肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓等;有癥狀的下肢血管疾病導(dǎo)致患者不能完成研究中必須堅(jiān)持的項(xiàng)目 (尤其是6 min步行試驗(yàn));患者曾接受前列環(huán)素類(lèi)藥物、鈣離子拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑等藥物治療，治療結(jié)束到試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間＜3個(gè)月或正在接受上述藥物治療，患有其他嚴(yán)重心臟疾病者，如嚴(yán)重心律失常、不穩(wěn)定心絞痛及發(fā)病6個(gè)月內(nèi)的心肌梗死，體循環(huán)血壓較低患者 (血壓 ＜90/50 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.4 治療方法 兩組均給予治療舒張性心力衰竭的藥物，包括β－受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (Angiotensin Converting Enzyme，ACE)抑制劑等，暫不予鈣離子拮抗劑。實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予法舒地爾30 mg靜脈滴注，2次/d。兩組療程為2周。

1.5 觀察指標(biāo) 治療前兩組患者進(jìn)行詳細(xì)體格檢查，記錄生命體征;完善心電圖、胸片、心臟超聲心動(dòng)圖、血?dú)夥治?、肺功能及肝腎功能、電解質(zhì)檢查;進(jìn)行6 min步行實(shí)驗(yàn)等。治療2周后兩組患者主要觀察指標(biāo)為:6 min步行距離的改變，心臟超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的改變，包括收縮期肺動(dòng)脈壓力 (SPAP)和動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)的變化。因法舒地爾有明顯的擴(kuò)張血管效應(yīng)，為評(píng)價(jià)其安全性，還要監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)組治療前后血壓、心率的變化情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前兩組6 min步行距離、SPAP及PaO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組6 min步行距離增大，SPAP明顯下降，PaO2明顯升高，且改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 實(shí)驗(yàn)組治療前后心率、血壓比較實(shí)驗(yàn)組治療前后心率、動(dòng)脈收縮壓(SBP)及舒張壓 (DBP)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表2)。

表2 實(shí)驗(yàn)組治療前后心率血壓的比較，n=18)Table 2 Comparison of heart rate and blood pressure before and after treatment in test group

表2 實(shí)驗(yàn)組治療前后心率血壓的比較，n=18)Table 2 Comparison of heart rate and blood pressure before and after treatment in test group

注:SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

時(shí)間 心率(次/min)SBP(mm Hg)DBP(mmHg)治療前68.25± 8.65 136.43±13.52 85.92±6.48治療后 70.32±10.73 134.61±15.35 83.82±8.26 t 值0.637 0.378 0.849 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 Table 1 Comparison of each index before and after treatment between two groups

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 Table 1 Comparison of each index before and after treatment between two groups

注:SPAP=收縮期肺動(dòng)脈壓力，PaO2=動(dòng)脈血氧分壓

組別 例數(shù) 6 min步行距離 (m)治療前 治療后SPAP(mm Hg)治療前 治療后PaO2(mmHg)治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 18 286.82±80.36 408.35±93.58 83.36±18.24 60.38±11.76 66.72±6.53 87.42±7.35對(duì)照組 18 290.28±72.52 315.26±91.26 85.56±16.48 78.23±12.67 64.82±7.61 72.84±8.62 t 值0.136 3.022 0.380 4.381 0.804 5.461 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

老年肺動(dòng)脈高壓患者中最多見(jiàn)的是與左心病變相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，尤其是左房或左室心臟病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，其次是與左心瓣膜性心臟病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。現(xiàn)認(rèn)為老年肺動(dòng)脈高壓患者中，高血壓及冠心病是最常見(jiàn)的病因，高血壓及冠心病導(dǎo)致左心功能下降、心力衰竭、肺靜脈高壓，從而產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓。高血壓及冠心病成為老年肺動(dòng)脈高壓的主要病因，與社會(huì)發(fā)展、人口老齡化以及高血壓、冠心病一、二級(jí)預(yù)防的有效施行、冠心病介入治療的廣泛開(kāi)展、兩者死亡率降低有關(guān)。此外，老年心臟瓣膜退行性變，左房室瓣反流等也可導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高。一些研究認(rèn)為左心衰竭導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高，不僅見(jiàn)于左室收縮功能受損，也見(jiàn)于單純左室舒張功能受損，后者導(dǎo)致右室收縮壓升高、肺動(dòng)脈壓升高、舒張功能受損時(shí)，由于心室肌主動(dòng)舒緩延遲，左心室內(nèi)壓下降緩慢，肺靜脈流入左心房血流減少;同時(shí)左心房、左心室壓力的增高，左心房代償性收縮加強(qiáng)，均使逆向進(jìn)入肺靜脈的血流增多，肺動(dòng)脈壓增高［1］。

肺動(dòng)脈高壓與血管結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，包括中膜和內(nèi)膜肥大、同心和偏心內(nèi)膜纖維化等，說(shuō)明肺動(dòng)脈高壓主要是由于肺血管結(jié)構(gòu)改建及肺血管收縮所引起的一種疾病。其肺血管結(jié)構(gòu)改建主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞肥大、增殖，大量增殖引起血管壁中層肥厚，同時(shí)伴有遠(yuǎn)端非肌性血管肌化［2］。張齊等［3］報(bào)道，在肺血管增殖的平滑肌細(xì)胞中，Rho激酶含量明顯升高，Rho激酶在肺血管平滑肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)，Rho/Rho激酶信號(hào)通路在肺動(dòng)脈高壓中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。Rho激酶是一種強(qiáng)的生長(zhǎng)刺激因子和引起血管收縮的遞質(zhì)，采用Rho激酶抑制劑可減輕肺血管阻力，但關(guān)于Rho激酶在左室功能不全相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓形成的作用，知之甚少。Dai等［4］采用部分結(jié)扎小鼠升主動(dòng)脈的方法，顯示6周后可導(dǎo)致大鼠平均肺動(dòng)脈壓增高，肺動(dòng)脈中層增厚，RhoA、Rho激酶Ⅱ、Rho激酶活性增高，內(nèi)皮源性eNOS和內(nèi)皮素水平升高;而肺組織中的一氧化氮 (NO)和cGMP水平則下降。Rho激酶信號(hào)通路異?；罨蓳p害外周肺動(dòng)脈血管壁，打破血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡之間的平衡，刺激細(xì)胞的過(guò)度增殖和肥大，而內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)度增殖肥大進(jìn)一步加重管腔的狹窄和閉塞。終末肺動(dòng)脈血管持續(xù)收縮和血管壁結(jié)構(gòu)的重建，導(dǎo)致外周肺血管阻力增高和終末肺動(dòng)脈順應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和右心室肥厚。法舒地爾為Rho激酶抑制劑代表藥物之一，為一種新型異喹啉磺胺衍生物，其通過(guò)與 ATP競(jìng)爭(zhēng) Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)而阻斷Rho激酶的活性，并通過(guò)調(diào)節(jié)肌球蛋白磷酸酶結(jié)合亞單位和肌球蛋白輕鏈 (MLC)磷酸化水平，進(jìn)而降低MLC磷酸化水平，使收縮的血管松弛。近年研究表明，法舒地爾還能通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌內(nèi)皮素1(ET－1)和促進(jìn)NO的合成分泌，使ET－1和NO的平衡狀態(tài)得到改善，從而增強(qiáng)內(nèi)皮介導(dǎo)的舒血管效應(yīng)［5－6］。在單純治療舒張性心力衰竭的基礎(chǔ)上加用法舒地爾，降低肺動(dòng)脈高壓的效果更明顯。

本研究采用臨床上常用的評(píng)價(jià)心、肺功能及肺動(dòng)脈高壓的指標(biāo)，即6 min步行距離、PaO2及SPAP等，結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組經(jīng)法舒地爾治療后上述指標(biāo)均有明顯改善;且治療前后實(shí)驗(yàn)組的心率及血壓均無(wú)明顯變化，有效地減輕了患者肺動(dòng)脈高壓，改善了老年患者日?；顒?dòng)能力，法舒地爾治療老年人此類(lèi)肺動(dòng)脈高壓安全有效，是一種較好的選擇。但因本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，法舒地爾對(duì)老年患者此類(lèi)肺動(dòng)脈高壓長(zhǎng)期預(yù)后的影響尚不明確，考慮今后與多個(gè)醫(yī)療單位協(xié)作并加強(qiáng)隨訪，以進(jìn)一步明確法舒地爾對(duì)此類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

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