替吉奧與氟尿嘧啶治療中晚期消化道腫瘤療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

胡學(xué)軍，王尚前，邵國(guó)安，張 虎，劉貴峰

進(jìn)展期胃癌 (advanced gastric cancer，AGC)和轉(zhuǎn)移性大腸癌 (metastatic colorectal Cancer，MCC)屬中晚期消化道腫瘤，難以行根治性手術(shù)治療，只能姑息性切除以緩解臨床癥狀，全身化療是其主要的治療方法。目前治療消化道惡性腫瘤的化療藥物主要分為4大類(lèi):氟尿嘧啶、鉑類(lèi)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑及紫杉類(lèi)。2010版NCCN指南 (美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng))肯定了上述4類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案在晚期消化道惡性腫瘤的療效，目前5－氟尿嘧啶 (5－FU)依然是治療AGC和MCC的基礎(chǔ)用藥，且NCCN專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為5－FU灌注的毒性較推注者輕。替吉奧 (S－1)是日本1999年研制成功并在當(dāng)年則被批準(zhǔn)用于治療AGC的一種以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的新型口服用藥，由替加氟 (Tegafur，F(xiàn)T)、吉美嘧啶 (Gimeracil，CDHP)、奧替拉西鉀 (Oteracil，Oxo)按1∶0.4∶1摩爾比組合而成，自上市以來(lái)越來(lái)越多的專(zhuān)家對(duì)此藥的效果進(jìn)行了較為全面的研究，近年來(lái)數(shù)篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相繼發(fā)表［1－8］，且大多數(shù)是國(guó)外的研究，涉及國(guó)內(nèi)的研究?jī)H檢索到1篇［4］。但相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析較少，本研究通過(guò)系統(tǒng)地收集有關(guān)S－1與氟尿嘧啶比較的隨機(jī)對(duì)照研究，分析二者治療中晚期消化道惡性腫瘤的效果及相關(guān)并發(fā)癥，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)二者臨床應(yīng)用效果，從循證醫(yī)學(xué)角度指導(dǎo)二者的臨床應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類(lèi)型必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);研究設(shè)計(jì)必須滿(mǎn)足是S－1與氟尿嘧啶 (包括S－1與氟尿嘧啶單獨(dú)比較或S－1+其他與氟尿嘧啶+同類(lèi)藥物的對(duì)比)或同時(shí)包括S－1與氟尿嘧啶治療中晚期消化道惡性腫瘤的療效的比較;研究失訪率≤20%。

1.2 評(píng)價(jià)結(jié)果 主要結(jié)果:總生存期 (6個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月，36個(gè)月)，無(wú)病生存期 (6個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月，36個(gè)月)。次要結(jié)果:血液系統(tǒng)并發(fā)癥(骨髓抑制，貧血，中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白減少)，消化道癥狀 (厭食，惡心，腹痛，腹瀉，脫水)，炎性病變 (口腔黏膜炎，發(fā)熱)，肝腎功能的影響，疲勞，低鉀、鈉、鎂血癥，體質(zhì)量變化，手足和神經(jīng)癥狀。

1.3 數(shù)據(jù)檢索 分別對(duì)Cochrane CENTRAL－Cochrane Library、MEDLINE(Pubmed)、EMbase、Tompson SCI、VIP(維普數(shù)據(jù)庫(kù))等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間截止到2011－06－14。檢索詞為:S－1;fluorouracil;gastrointestinal cancer;randomized control trials;替吉奧;氟尿嘧啶;胃癌;晚期胃癌;進(jìn)展期胃癌。

1.4 數(shù)據(jù)收集和文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法 采用Cochrane提供的最新版的RevMan 5.1.2軟件包對(duì)整個(gè)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、Meta分析，對(duì)所有入選的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并列出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表;采用GRADE 3.5.1軟件包對(duì)所有測(cè)量指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)的評(píng)估，證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):從文獻(xiàn)研究的自身局限性 (Limitations)、研究的不一致性 (Inconsistency)、結(jié)果指標(biāo)的間接性 (Indirectness)、研究的不精確性 (Imprecision)、發(fā)表偏移 (Publication bias)5個(gè)方面行證據(jù)質(zhì)量等級(jí)的評(píng)價(jià)，上述5個(gè)方面可因具體的情況進(jìn)行不降級(jí)、降低1個(gè)等級(jí)、降低2個(gè)等級(jí)來(lái)進(jìn)行具體評(píng)級(jí)。二分類(lèi)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度 (risk ratio，RR)及95%可信區(qū)間 (confidence interval，CI)進(jìn)行計(jì)算，連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (standardized mean difference，SMD)及95%CI進(jìn)行分析。對(duì)所有的測(cè)量指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)所有納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析;在不做特殊說(shuō)明的情況下以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況共檢索到48篇文獻(xiàn)，通過(guò)評(píng)價(jià)文題和摘要，共16篇文獻(xiàn)符合 S－1治療消化道腫瘤［1－16］，其中檢索到全文的共8篇［1－8］，涉及S－1與氟尿嘧啶比較的研究共4篇［1－4］，均為英文文獻(xiàn)，總的參與人數(shù)為2 066例。對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中低風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)1篇［2］，中等風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)3篇［1，3－4］，無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)。對(duì)總有效率、總生存期、無(wú)病生存期主要測(cè)量指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)，均為低級(jí)別。

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 總有效率 S－1組有效人數(shù)為145/476，總有效率為30.46%;氟尿嘧啶組有效人數(shù)為137/458，總有效率為29.91%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.28，95%CI(0.60，2.72)，I2=85%，P=0.52，見(jiàn)圖1〕。

2.2.2 總生存率 S－1組6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月總生存率分別為69.08%、40.16%、15.08%、9.28%、6.84%，對(duì)照組分別為67.14%、36.55%、13.52%、6.44%、4.27%;兩組24個(gè)月總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.45，95%CI(1.05，2.00)，I2=0，P=0.02〕，其他時(shí)間總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖2)。

2.2.3 無(wú)病生存率 S－1組的6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月無(wú)病生存率分別為 31.23%、7.01%、1.73%、1.59%、1.28%，對(duì)照組分別為28.93%、6.92%、1.18%、1.21%、1.71%，兩組各時(shí)間無(wú)病生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖3)。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生率評(píng)價(jià)

2.3.1 貧血發(fā)生率 S－1組總體貧血發(fā)生率為577/731(78.93%)，對(duì)照組為508/719(70.65%);3～4級(jí)貧血發(fā)生率S－1組為 132/807(16.36%)，對(duì)照組為 123/793(15.51%)。兩組總體及3～4級(jí)貧血發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖4)。

2.3.2 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率 S－1組總體中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為 452/731(61.83%)，對(duì)照組為 594/719(82.61%);3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率S－1組為269/1 041(25.84%)，對(duì)照組為445/1 025(43.41%)。兩組總體中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.75，95%CI(0.70，0.80)，I2=0，p＜0.00001〕;3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.28，見(jiàn)圖5)。

2.3.3 白細(xì)胞減少發(fā)生率 S－1組總體白細(xì)胞減少發(fā)生率為438/731(59.92%)，對(duì)照組為553/719(76.91%);3～4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率S－1組為119/807(14.75%)，對(duì)照組為207/793(26.10%)。兩組總體及3～4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖6)。

圖1 兩組總有效率比較Figure 1 Comparison of total effective rates between two groups

圖2 兩組總生存率比較Figure 2 Comparison of total survival rates between two groups

圖3 兩組無(wú)病生存率比較Figure 3 Comparison of free survival rates between two groups

圖4 兩組貧血發(fā)生率比較Figure 4 Comparison of anemia rates between two groups

圖5 兩組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較Figure 5 Comparison of neutropenia rates between two groups

圖6 兩組白細(xì)胞減少發(fā)生率比較Figure 6 Comparison of leucopenia rates between two groups

2.3.4 血小板減少發(fā)生率 S－1組總體血小板減少發(fā)生率為264/731(36.11%)，對(duì)照組為317/719(44.09%);3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率S－1組為48/807(5.95%)，對(duì)照組為79/793(9.96%)。兩組總體血小板減少發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.60，95%CI(0.43，0.84)，I2=0，P=0.003，見(jiàn)圖 7〕。

2.3.5 血紅蛋白降低發(fā)生率 S－1組血紅蛋白降低發(fā)生率為38/310(12.26%)，對(duì)照組為39/306(12.75%)，兩組血紅蛋白降低發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖8)。

2.3.6 口腔黏膜炎發(fā)生率 S－1組總體口腔黏膜炎發(fā)生率為155/731(21.20%)，對(duì)照組為398/719(55.35%);3～4級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率S－1組為21/965(2.18%)，對(duì)照組為118/951(12.41%)。兩組總體及3～4級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖9)。

2.3.7 腹瀉發(fā)生率 S－1組總體腹瀉發(fā)生率為319/731(43.64%)，對(duì)照組為320/719(44.51%);3～4級(jí)腹瀉發(fā)生率S－1組為 91/1 041(8.74%)，對(duì)照組為 34/1 025(3.32%)。兩組總體腹瀉發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);3～4級(jí)腹瀉發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=3.91，95%CI(1.11，13.85)，I2=82%P=0.03，見(jiàn)圖10〕。

2.3.8 厭食發(fā)生率 S－1組總體厭食發(fā)生率為305/731(41.72%)，對(duì)照組為304/719(42.28%);3～4級(jí)厭食發(fā)生率S－1組為 83/1 041(7.97%)，對(duì)照組為 70/1 025(6.83%)。兩組總體及3～4級(jí)厭食發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖11)。

2.3.9 惡心發(fā)生率 S－1組總體惡心發(fā)生率為420/731(57.46%)，對(duì)照組為453/719(63.00%);3～4級(jí)惡心發(fā)生率S－1組為 58/1041(5.57%)，對(duì)照組為 78/1025(7.61%)。兩組總體惡心發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.91，95%CI(0.84，0.99)，I2=0，P=0.03〕;3～4級(jí)惡心發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖12)。

圖7 兩組血小板減少發(fā)生率比較Figure 7 Comparison of thrombocytopenia rates between two groups

圖8 兩組血紅蛋白降低發(fā)生率比較Figure 8 Comparison of lower hemoglobin rates between two groups

圖9 兩組口腔黏膜炎發(fā)生率比較Figure 9 Comparison of stomatitis rates between two groups

圖10 兩組腹瀉發(fā)生率比較Figure 10 Comparison of diarrhoea rates between two groups

圖11 兩組厭食發(fā)生率比較Figure11 Comparison of anorexia rates between two groups

圖12 兩組惡心發(fā)生率比較Figure 12 Comparison of nausea rates between two groups

2.3.10 疲勞發(fā)生率 S－1組總體疲勞發(fā)生率為358/731(48.97%)，對(duì)照組為344/719(47.84%);3～4級(jí)疲勞的發(fā)生率 S－1組為 94/965(9.74%)，對(duì)照組為 78/951(8.20%)。兩組總體及3～4級(jí)疲勞發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖13)。

2.3.11 肝功能 S－1組膽紅素升高發(fā)生率為98/755(12.98%)，對(duì)照組為46/740(6.21%);丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)/天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)升高發(fā)生率S－1組為30/755(3.97%)，對(duì)照組為31/740(4.19%)。兩組膽紅素升高發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=2.08，95%CI(1.49，2.91)，I2=0，p＜0.0001〕，ALT/AST升高發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)圖14)。

2.3.12 腎功能 S－1組肌酐升高發(fā)生率為29/755(3.84%)，對(duì)照組為47/740(6.35%);內(nèi)生肌酐清除率降低發(fā)生率 S－1組為118/521(22.64%)，對(duì)照組為208/508(40.94%)。兩組肌酐升高發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);內(nèi)生肌酐清除率降低發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔RR=0.55，95%CI(0.46，0.67)，I2=0，P ＜0.0001，見(jiàn)圖 15〕。

2.3.13 其他 S－1組與對(duì)照組在發(fā)熱、腹痛、脫水、體質(zhì)量減輕、低鈉血癥、手足神經(jīng)癥狀等方面發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);而低鉀血癥、低磷血癥、低鎂血癥、骨髓抑制等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.05)，提示S－1組出現(xiàn)上述癥狀較對(duì)照組少。

圖13 兩組疲勞發(fā)生率比較Figure 13 Comparison of fatigue rates between two groups

圖14 兩組肝功能比較Figure 14 Comparison of liver function between two groups

圖15 腎功能Figure 15 Comparison of renal function between two groups

3 討論

胃癌在世界很多國(guó)家的發(fā)病率均較高，據(jù)估計(jì)2009年美國(guó)上消化道腫瘤的新發(fā)病例約3.7萬(wàn)，死亡例數(shù)約為2.5萬(wàn)［17］;在日本胃癌依舊是高發(fā)腫瘤，尤其是在男性;中國(guó)每年新發(fā)病例數(shù)較其他國(guó)家更多，中國(guó)胃癌的調(diào)整死亡率是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的3.8～8.0倍，并且有明顯的地域性，農(nóng)村高于城市［18］。有研究預(yù)測(cè)2010年美國(guó)大腸癌新發(fā)病例約為14.2萬(wàn)，同年死亡病例約為5.1萬(wàn)［19］。消化道腫瘤對(duì)人類(lèi)的健康威脅較大，因此，對(duì)其診斷和治療都應(yīng)當(dāng)加以重視。目前發(fā)現(xiàn)的消化道惡性腫瘤大多是中晚期，原因之一就是惡性腫瘤的早期癥狀并不明顯，日本對(duì)于胃癌的診斷和治療都走在世界的前列，目前除了日本對(duì)胃癌進(jìn)行早期篩查，大多數(shù)國(guó)家并未對(duì)消化道腫瘤進(jìn)行早期篩查，因此，對(duì)于其治療的要求就更加嚴(yán)格。S－1是日本首先開(kāi)發(fā)并用于治療消化道腫瘤的口服藥，其在臨床應(yīng)用備受同專(zhuān)業(yè)專(zhuān)家學(xué)者的關(guān)注，對(duì)其研究的項(xiàng)目日益增多，且大多數(shù)研究是多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，推動(dòng)了消化道腫瘤的治療工作。

本研究通過(guò)對(duì)大量關(guān)于S－1的臨床研究試驗(yàn)進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)外對(duì)S－1療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)較少，因此，采用Cochrane提供的最新文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法對(duì)S－1與氟尿嘧啶治療中晚期消化道腫瘤臨床療效及其并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療中晚期消化道腫瘤方面，S－1與氟尿嘧啶相比并沒(méi)有提高患者的總生存期，也沒(méi)有延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符［1－4］;S－1組24個(gè)月總生存期優(yōu)于對(duì)照組〔RR=1.45，95%CI(1.05，2.00)，I2=0，P=0.02〕，與其他文獻(xiàn)研究不符［1－3］。對(duì)于化療藥物產(chǎn)生的并發(fā)癥，S－1對(duì)中性粒細(xì)胞、血小板、腹瀉、惡心、內(nèi)生肌酐清除率、血鉀、血磷、血鎂、骨髓的影響較氟尿嘧啶輕，而對(duì)膽紅素的影響較重，但并未檢索到針對(duì)此研究結(jié)果的相關(guān)文獻(xiàn)。

綜上所述，S－1對(duì)于中晚期消化道腫瘤并未提高患者的生存期，但可以降低部分化療并發(fā)癥，有助于提高患者的生活質(zhì)量;另外，本品可以直接口服，簡(jiǎn)化了相關(guān)的治療程序［20］。盡管本研究納入的文獻(xiàn)研究質(zhì)量均較高，但其一致性并不高，勢(shì)必會(huì)影響到評(píng)價(jià)的質(zhì)量，期待有更大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的出現(xiàn)，至于本研究部分結(jié)果是否會(huì)因?yàn)樾碌难芯康募{入而逆轉(zhuǎn)則不得而知，并期待關(guān)于S－1與氟尿嘧啶比較的相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)的研究出現(xiàn)，進(jìn)一步從療效、并發(fā)癥、經(jīng)濟(jì)學(xué)三方面完善對(duì)S－1的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 Muro K，Boku N，Shimada Y，et al.Irinotecan plus S －1(IRIS)versus fluorouracil and folinic acid plus irinotecan(FOLFIRI)as second－line chemotherapy for metastatic colorectal cancer:a randomised phase 2/3 non－inferiority study(FIRIS study) ［J］.Lancet Oncol，2010，11(9):853－860.

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