芪參復(fù)康膠囊和氟西汀治療首發(fā)抑郁癥臨床療效及認(rèn)知功能的影響＊

張 彥 陳 玖 楊來啟 林 昱 李新田 吳興曲 徐 樊 付清海

中國人民解放軍第三醫(yī)院全軍精神疾病防治中心（寶雞721004）

芪參復(fù)康（qi shen fu kang，QSFK）膠囊（為解放軍第三醫(yī)院生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：蘭制字2006F03009）是我院臨床主要用于治療肝血不足，血不養(yǎng)心，虛熱內(nèi)擾之虛煩不得入眠引起的抑郁癥方劑。目前很多研究報道了抑郁癥患者認(rèn)知功能嚴(yán)重受損，也報道了抑郁癥經(jīng)治療后認(rèn)知功能有所改善［1－2］。已有研究報道說明，芪參復(fù)康膠囊治療抑郁癥療效肯定［3－4］。但認(rèn)知功能的改善不是很清楚，本研究選擇療效肯定、副作用輕、經(jīng)典的5－HT再攝取抑制劑氟西汀與芪參復(fù)康膠囊進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照試驗。探討芪參復(fù)康膠囊對抑郁癥患者認(rèn)知功能的改善情況，以便為抑郁癥患者治療、康復(fù)、預(yù)后提供客觀而且可靠的依據(jù)。

臨床資料 研究對象來自本院精神科2011年1月至2012年2月住院和門診患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》（第四版）（DSM－IV）中首發(fā)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病，未進(jìn)行抗抑郁治療或服用其他精神類藥物；③年齡≧18歲，病程最短長于2周，最長不能超過1年；④患者合作，裸視或矯正視力達(dá)到正常，均為右利手；⑤受試者和（或）監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管病、其他腦部疾病、重大軀體疾病或其他精神障礙者；②使用精神活性物質(zhì)史者；③有嚴(yán)重的自殺傾向或精神障礙史；④妊娠、計劃妊娠或哺乳期的女性。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共100例，男50例，女50例，年齡16～45歲，平均（34.2±5.8）歲；平均受教育達(dá)（12.7±3.2）年。病程2～35（12±4）周；17項漢密爾頓抑郁量表（17－item Hamilton Depression Rating Scale，HAMD－17）評分總分24～38（28±6）分。按隨機(jī)數(shù)字表方法分為中藥治療組（芪參復(fù)康膠囊組）50例，對照組（西藥氟西汀組）50例。本次臨床試驗共計有16例受試者脫落（治療組8例，對照組8例），脫落率為16%。受試者脫落的主要原因包括：門診患者，由于路途遙遠(yuǎn)，交通不便；抑郁癥狀緩解，忽視檢查；藥物療效依從性差，放棄治療；無償檢查，中途拒絕參加。住院患者，由于某種原因轉(zhuǎn)院，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，中途拒絕參加等。治療組、對照組脫落的比例分別為16%和16%，兩組差異不顯著（P ＞0.05）。病例組隨訪6周后，治療組共42例，男22例，女20例，平均（31.6±3.5）歲；平均受教育達(dá)（12.3±2.1）年。病程2～35（11±3）周；對照組共42例，男21例，女21例，平均（32.0±3.7）歲；平均受教育達(dá)（11.2±2.4）年。病程2～36（12±4）周。兩組在性別構(gòu)成、年齡、教育程度上差異不顯著（χ2＝0.221，P ＞0.05；F ＝0.138，P＞0.05；F ＝0.436，P ＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。并得到本院藥劑科支持與合作。

治療方法 治療組采用芪參復(fù)康膠囊與西藥氟西汀治療。芪參復(fù)康膠囊：用藥從小劑量開始，以后視病情變化及不良反應(yīng)緩慢加量。入組第1天建立基本資料檔案，于第2日開始服用中藥芪參復(fù)康膠囊（本院中藥制劑室提供，批號：060816）治療組，（0.2 ～0.6）g／次，3次／d。氟西?。?0mg／片，由蘇州禮來制藥生產(chǎn)）治療組，劑量（20～40）mg／d，平均（20±5）mg／d?？勺们槎唐诤喜⑿┝勘蕉款愃帲缓喜⑹褂闷渌挂钟羲?。

療效標(biāo)準(zhǔn) 主要療效評定標(biāo)準(zhǔn)：HAMD減分率≧75%為痊愈，≧50%為顯效，≧25%為有效，＜25%為無效。顯效率 ＝（痊愈＋顯效）／總例數(shù)，總有效率＝（痊愈＋顯效＋有效）／總例數(shù)。次要療效評定指標(biāo)為CGI－SI評分。

統(tǒng)計學(xué)方法 所有統(tǒng)計計算均在SPSS17.0統(tǒng)計軟件包中進(jìn)行，用t檢驗分析兩組被試年齡、教育程度差異，兩組藥物治療前后HAMD總分及減分差異和CGL評分；用χ2檢驗兩組性別構(gòu)成、療效比較，重復(fù)測量單因素方差分析治療前后兩組韋氏記憶量表（WMS－R）和智力韋氏成人智力量表（WAIS－RC）評分比較，檢驗水準(zhǔn)為α＝0.05。

治療結(jié)果 兩組患者療效比較 治療第6周末，兩組痊愈率、有效率、無效率、總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療組顯效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療6周后療效比較 例（%）

兩組患者HAMD和CGI－SI評分比較 與治療前相比，兩組患者治療后的HAMD、CGI－SI總分均顯著降低（P ＜0.05）。兩組隨著治療療程遞增，HAMD、CGI－SI減分也顯著增加（P ＜ 0.05）。治療第1周末，治療組HAMD、CGI－SI減分略低于對照組，治療第2、4、6周末，治療組 HAMD、CGI－SI減分略高于對照組，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療第1周、2周、4周、6周末HAMD和CGI－SI減分值的比較（分，±s）

表2 兩組治療第1周、2周、4周、6周末HAMD和CGI－SI減分值的比較（分，±s）

項目 組別 例數(shù) 1周 2周 4周 6周HAMD 治療組 42 5.03±1.35 8.32±1.82 11.71±1.66 17.74±1.55對照組 42 5.16±1.23 8.17±1.53 11.12±1.87 17.16±1.23 t 值 －0.61 0.83 0.94 1.31 P 值 0.126 0.101 0.089 0.067 CGI－SI 治療組 42 1.13±0.55 1.67±0.82 2.21±0.86 3.21±0.75對照組 42 1.16±0.43 1.62±0.59 2.12±0.87 3.16±0.73 t 值 －0.56 0.53 0.72 0.64 P 值 0.141 0.168 0.103 0.121

治療組與對照組治療前后韋氏記憶量表評分的比 較 與治療前比較，兩組治療后長時記憶、短時記憶、瞬時記憶和記憶商評分均升高，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F ＝ 2.62，2.41，2.31，2.53；2.32，2.75，2.56，2.81，P ＜0.05）。治療第6周末，治療組短時記憶聯(lián)想和理解因子評分升高值均高于對照組，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F ＝3.25，2.71，P ＜0.05）；長時記憶和瞬時記憶所有因子兩組均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療組記憶商高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F ＝3.02，P ＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組韋氏記憶量表的測試比較（分，±s）

注：與對照組相比，△P ＜0.05；與本組治療前相比，▲P ＜0.05

對照組（n＝42） 治療組（n＝42）項目治療前 治療后 治療后 治療前長時記憶1→100 8.81±2.02 10.53±1.81▲ 8.91±3.14 10.82±1.19▲100→1 8.42±2.54 10.23±2.15▲ 8.62±2.84 9.82±2.16▲積累 8.32±2.74 10.31±2.67▲ 7.93±2.16 10.63±1.94▲短時記憶圖片 10.04±2.52 10.28±2.34 9.82±2.16 9.90±2.54再認(rèn) 10.20±2.07 10.65±2.41 10.62±2.08 10.79±1.95聯(lián)想 7.73±2.84 8.26±2.2 7.20±2.56 9.74±2.68△▲觸摸 9.01±2.54 9.32±2.86 8.96±2.32 9.05±2.62理解 7.55±2.93 9.12±2.36▲ 7.67±2.21 9.92±2.03△▲瞬時記憶背數(shù) 7.67±3.12 10.01±2.43 7.89±3.82 9.98±2.19▲MQ 78.62±11.26 89.79±11.26▲ 79.50±13.24 98.72±12.47△▲

治療組與對照組治療前后韋氏智力量表測試成績比較 與治療前相比，兩組治療后言語智商、操作智商和總智商的成績均升高，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F ＝3.21，3.19，4.40；3.62，3.73，4.62，P ＜ 0.05）。其中言語智商的領(lǐng)悟、算術(shù)、數(shù)廣因子成績升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F ＝2.16，2.25，2.68；3.12，3.25，2.44，P ＜0.05）；操作智商的所有因子成績都升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F ＝3.32，2.21，2.51，2.71，3.21；3.13，2.54，2.51，2.54，3.28，P ＜0.05）。治療組治療后操作智商高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F ＝2.71，P＜0.05），言語智商和總智商分與對照組的相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組韋氏智力量表的測試成績比較（分，±s）

表4 治療組與對照組韋氏智力量表的測試成績比較（分，±s）

注：與對照組相比，△P ＜0.05；與本組治療前相比，▲P ＜0.05

對照組（n＝42） 治療組（n＝42）項目治療前 治療后 治療后 治療前知識 11.52±3.14 12.32±3.12 11.59±3.16 12.12±3.08領(lǐng)悟 9.12±2.16 12.12±2.19▲ 9.14±3.62 11.62±2.58▲算術(shù) 8.47±2.35 10.47±2.38▲ 8.96±2.18 10.12±2.19▲相似 10.19±1.64 10.69±1.78 10.35±2.59 10.38±1.94數(shù)字廣度 9.04±2.45 11.04±2.55▲ 9.08±2.62 10.95±2.81▲詞匯 10.26±2.61 13.26±2.73▲ 12.98±3.75 13.00±2.31數(shù)字符號 9.06±2.51 11.86±2.37▲ 9.84±1.18 11.82±2.97▲填圖 9.17±2.42 10.97±2.46▲ 9.10±1.19 10.85±2.86▲木塊圖 8.09±2.15 11.39±2.35▲ 8.05±2.34 11.19±2.35▲圖片排列 7.58±2.18 10.58±2.61▲ 7.05±1.93 10.31±2.48▲圖形拼湊 7.67±2.15 10.67±2.32▲ 7.65±1.22 10.46±2.05▲言語IQ 91.68±11.36 103.68±11.45▲ 91.61±18.10 103.42±12.60▲操作IQ 78.51±12.20 104.51±12.60▲ 77.96±8.05 105.92±14.92△▲IQ 80.91±11.75 103.96±12.12▲ 80.42±12.40 103.92±13.25▲

不良反應(yīng)比較 在治療過程中，治療組7例（16. 67%），有2例出現(xiàn)嗜睡，3例困倦感，2例體重增加未見其他不良反應(yīng)，對照組共有13例（30.95%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.86，P ＜0.05），從TESS量表不良反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)看，氟西汀主要為抗膽堿副反應(yīng)：口干、視力模糊、頭疼、失眠等，病人多能耐受，無須特殊處理，大部分自行消失；芪參復(fù)康膠囊組無抗抑郁藥物抗膽堿能副反應(yīng)，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討 論 傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療抑郁癥方面有自己獨特的優(yōu)勢，在中醫(yī)郁證理論和實踐基礎(chǔ)上，運用中藥治療抑郁癥以其療效確切、副作用小和依從性好等優(yōu)點［6］越來越多地被患者接受，求治于中醫(yī)的抑郁癥患者正逐年增加。本研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者接受中藥芪參復(fù)康膠囊和氟西汀治療6周后兩組痊愈率、有效率、無效率、總有效率差異不顯著，說明兩組療效相當(dāng)。這與本研究組前期研究［3］一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療6周后，中藥芪參復(fù)康膠囊顯效率顯著高于氟西汀，這可能說明中藥芪參復(fù)康膠囊存在一種隱性療效優(yōu)于氟西汀，只是因為本研究只選擇了一個療程點觀察，時間短這種療效還未顯現(xiàn)出來。這可能因為中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)抑郁癥是因虛致郁，而本中藥則以滋陰壯陽、益腎補虛、解郁安神為出發(fā)點治療抑郁癥，由于藥物之間的配伍、用量的原因，達(dá)到最佳療效可能存在一個最佳時間點。本研究結(jié)果顯示，兩組隨著治療療程遞增，HAMD、CGI－SI減分也顯著增加，與楊來啟［3］、杜春燕［4］等研究結(jié)果一致。說明兩組臨床癥狀均明顯緩解，隨著時間的遞增癥狀緩解出現(xiàn)上升趨勢，短期療效肯定。本研究表明，兩組不良反應(yīng)均較少，芪參復(fù)康膠囊出現(xiàn)副反應(yīng)例數(shù)顯著少于氟西汀，氟西汀主要為抗膽堿副反應(yīng)：口干、視力模糊、頭疼、失眠等，病人多能耐受，無須特殊處理，大部分自行消失；芪參復(fù)康膠囊組無抗抑郁藥物抗膽堿能副反應(yīng)，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。長期療效有待于深入研究。

認(rèn)知功能缺陷是抑郁癥常見的癥狀，神經(jīng)心理測驗結(jié)果顯示，抑郁癥患者急性期的記憶、語言智商、操作智商和執(zhí)行功能明顯減退［7－11］。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，兩組治療后長時記憶、短時記憶、瞬時記憶和記憶商評分均顯著升高，患者記憶功能得到了顯著的恢復(fù)，說明中藥芪參復(fù)康膠囊和氟西汀改善抑郁癥患者記憶功能療效肯定。治療第6周末，治療組短時記憶聯(lián)想和理解因子評分升高值均顯著高于對照組，長時記憶和瞬時記憶所有因子兩組均差異不顯著，治療組記憶商顯著高于對照組，說明中藥芪參復(fù)康膠囊短期治療提高記憶力優(yōu)于氟西汀，尤其是短時記憶功能的改善。長期治療療效還不是很清楚。本研究提示抑郁癥患者記憶功能受損，可能存在狀態(tài)性的一面。本研究還發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，兩組治療6周后言語智商、操作智商和總智商的成績均顯著升高，說明患者智力得到了顯著的恢復(fù)。其中言語智商只是部分因子恢復(fù)明顯，操作智商均有所恢復(fù)。本研究結(jié)果說明中藥芪參復(fù)康膠囊和氟西汀改善抑郁癥患者智力療效顯著。治療組治療后操作智商顯著高于對照組，言語智商和總智商分與對照組相當(dāng)，說明在短期治療內(nèi)，中藥芪參復(fù)康膠囊改善智力在操作智力方面優(yōu)于氟西汀，長期治療有待于深入研究。本研究提示抑郁癥患者智力受損，可能存在狀態(tài)性的一面。也與杭榮華［9］等研究結(jié)論一致。這與智力的本質(zhì)一致，言語智力是流體智力，操作智力是晶體智力。

本研究也發(fā)現(xiàn)，治療末兩組部分測驗成績?nèi)缘陀谡７秶?，提示隨著癥狀的好轉(zhuǎn)，部分認(rèn)知功能可得到改善，但仍存在注意、記憶和執(zhí)行功能障礙，認(rèn)知功能尚未恢復(fù)至正常水平，受損出現(xiàn)了不可逆的特征。本結(jié)果說明了抑郁癥患者恢復(fù)期仍有一定的認(rèn)知功能受損，認(rèn)知功能受損包含了狀態(tài)性的一面，也包含了特質(zhì)性的一面，這一結(jié)論與 Butters［8］、杭榮華［9］、孫燕［12］等人的研究一致；與 Marcos［13］、Brunnauer［14］等人的研究不一致，他們認(rèn)為抑郁癥患者的所有認(rèn)知功能受損是特質(zhì)性的，即受損是不可逆的。出現(xiàn)不同結(jié)論的原因一種可能是選擇治療患者的藥物不同造成了不同的認(rèn)知功能改善，他們的研究都是選擇的西藥治療，而本研究用根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)的辯因論治的理論研制的中藥治療抑郁癥，療效顯著，其中不同成分的認(rèn)知功能改善與以往研究存在差異性。說明純中藥制劑抗抑郁為治療抑郁癥開辟了一條新途徑。還有一種可能是因為選擇的治療療程的差異，造成了不同的結(jié)論。然而本研究觀察例數(shù)較少，觀察療程短，在改善不同成分的認(rèn)知功能療效的優(yōu)劣、隱性療效及長期治療療效還有待于進(jìn)一步深入研究。本研究組下一步將擴(kuò)大樣本量，及中藥不同的劑量上與西藥進(jìn)行長期治療的前瞻性研究，為臨床有針對性的治療抑郁癥提供客觀的實驗室依據(jù)。

［1］ Hetzel G，Moeller O，Erfurth A，et al.The impact of the selective monoamine reuptake inhibitors reboxetine and citalopram on visually－evoked event－related potentials in depressed patients［J］.Pharmacopsychiatry，2004，37（5）：200－205.

［2］ Hetzel G，Moeller O，Evers S，et al.The astroglial protein S100Band visually evoked event－related potentials before and after antidepressant treatment［J］.Psychopharmacology，2005，178（2－3）：161－166.

［3］ 楊來啟，李新田，史鋒慶，等.芪參復(fù)康膠囊與氟西汀治療抑郁癥療效觀察研究［J］.中華臨床醫(yī)學(xué)衛(wèi)生雜志，2007，5（3）：5－7.

［4］ 杜春燕.芪參復(fù)康膠囊與氟西汀治療抑郁癥療效對照研究［J］.中國藥物與臨床雜志，2008，8（7）：560－561.

［5］ 龔耀先，主編.修訂韋氏記憶量表手冊［M］.第2版.長沙：湖南醫(yī)科大學(xué)，1989：1－50.

［6］ 修麗娟，楊玉興，俞 珊，等.抑郁癥中醫(yī)研究回顧與展望［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2008，6（4）：416－421.

［7］ 肖 勃，謝文嬌，謝思斯，等.艾司西酞普蘭和氟西汀治療首發(fā)抑郁癥臨床療效及認(rèn)知功能影響的比較［J］.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2009（6），18：487－489.

［8］ Butters MA，Becker JT，Nebes RD，et al.Changes in cognitive functioning following treatment of late－life depression［J］.Am J Psychiatry，2000，157（12）：1949－1954.

［9］ 杭榮華，劉新民，王瑞權(quán)，等.抑郁癥治療前后認(rèn)知功能及事件相關(guān)電位P300的研究［J］.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2007，16（3）：233－235.

［10］ Zhang Y，Hauser U，Conty C，et al.Familial risk for depression and p3bcomponent as a possible neurocognitive vulnerability marker［J］.Neuropsychobiology，2007，55（1）：14－20.

［11］ Coullaut－Valera Garcia J，Arbaiza Diaz del Rio I，Coullaut－Valera Garcia R，et al.Alterations of P300wave in occipital lobe in depressive patients［J］.Actas Esp Psiquiatr，2007，35（4）：243－248.

［12］ 孫 燕，李 莉，武克文，等.抑郁癥事件相關(guān)電位的前瞻性病例對照研究［J］.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2010，19（10）：904－906.

［13］ Marcos T，Salamero M，Gutierrez，et al.Cognitive dysfunctions in recovered melancholic patients［J］.J Affect Disord，1994，32（2）：133－137.

［14］ Brunnauer A，Lanx G.Driving capacity and antidepressive drugs［J］.Psychiatr Prax，2003，30（2）：102－105.