3，3-二甲基-7-氮雜吲哚啉的合成

郝乘儀，朱鶴云 (吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林吉林 132013)

3，3-二甲基-7-氮雜吲哚啉的合成

郝乘儀，朱鶴云*(吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林吉林 132013)

3，3-二甲基-7-氮雜吲哚啉;鈀催化;關(guān)環(huán)

3，3-二甲基吲哚啉是一個(gè)很重要的合成中間體，在近些年的研究中，一些包含此結(jié)構(gòu)的分子在很多方面表現(xiàn)出良好的生物活性，例如作為去甲腎上腺素抑制劑［1］、抑菌劑［2］、非甾體類的雄性激素調(diào)節(jié)劑［3］等，并且它的合成方法也被廣泛的報(bào)道［4-5］。根據(jù)電子等排體原理，3，3-二甲基-7-氮雜吲哚啉類也許會(huì)有類似的生物活性，并且可能在吸收，代謝或毒理方面有不同的表現(xiàn)，所以，合成含有這樣結(jié)構(gòu)的一類化合物是很有必要的。但是目前還沒有3，3-二甲基-7-氮雜吲哚啉類合成方法的報(bào)道，為此本研究探索了它的簡(jiǎn)便的化學(xué)合成方法。

1 儀器與試劑

1.1 儀 器

400 MH核磁共振波譜儀(德國(guó)Bruker公司)，YL9100高效液相色譜儀(韓國(guó)英林公司)，磁力攪拌器(德國(guó)IKA公司)。

1.2 試 劑

本實(shí)驗(yàn)所用試劑和原料均為化工原料級(jí)，購(gòu)自天津市北方天醫(yī)化學(xué)試劑廠。

2 方法與結(jié)果

2.1 N-Boc-3-溴-2-氨基吡啶的合成

將3-溴-2-氨基吡啶2 g(11.6 mmol)溶于30 mL叔丁醇中，攪拌下室溫分批加入 BOC酸酐3.8 g(17.4 mmol)，加畢，室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完畢后，減壓蒸出溶劑，固體粗品用石油醚∶乙酸乙酯=5∶1洗，過濾后干燥得化合物12.7 g，收率=86%，ESI:M+1=273

2.2 N-Boc-N-2-亞甲基丙烯基-3-溴-2-氨基吡啶的合成

將化合物1 0.5 g(1.8 mmol)溶于5 mL干燥的DMF中，冰浴下加入92 mg鈉氫(2.3 mmol)粉末(60%，分散于植物油中)，加畢后，冰浴下攪拌反應(yīng)30 min，緩慢 加入 190mg的 2-氯 甲 基 丙 烯(2.1 mmol)，加完后，恢復(fù)至室溫?cái)嚢? h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入50 mL水中，15 mL乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相水洗，飽和食鹽水洗后干燥，經(jīng)硅膠柱層析得化合物 20.43 g，收率 =73%［6］。ESI:M+1=327，H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ:1.42(9H，s)，1.81(3H，s)，4.27(2H，m)，4.79(2H，m)，7.01(1H，m)，7.89(1H，m)，8.40(1H，m)。

2.3 N-Boc-3，3-二甲基-2，3-二氫［2，3-b］吡啶的合成

將化合物 2 164 mg(0.5 mmol)、醋酸鈀 2 mg(0.5 mmol)、三乙胺 0.175 mL(1.25 mmol)、四丁基氯化銨 140 mg(0.5 mmol)和甲酸鈉 34 mg(0.5 mmol)加入到3 mL DMF中，氬氣保護(hù)下80℃反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后冷至室溫，將反應(yīng)液倒入20 mL水中，乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯相水洗，飽和食鹽水洗后干燥得粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析得到化合物383 毫克，收率 =67%［5］。ESI:M+1=249，HNMR(400 MHz，CDCl3) δ:1.28(6H，s)，1.53(9H，s)，3.67(2H，s)，6.78(1H，m)，7.32(1H，m)，8.20(1H，m)。

2.4 3，3-二甲基-2，3-二氫［2，3-b］吡啶的合成

將化合物3 500 mg(2 mmol)溶于10 mL二氯甲烷中，冰浴下滴加濃鹽酸0.5 mL，加畢，室溫下攪拌1 h，飽和碳酸鈉溶液調(diào)至堿性后，二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗后干燥，減壓旋干得化合物4 230 mg，收率 =78%，ESI:M+1=149。

3 討論

整條合成路線中，最關(guān)鍵的反應(yīng)步驟就是化合物3的合成，文獻(xiàn)中雖然有關(guān)于3，3-二甲基吲哚啉的合成方法［5］，但是，類似這樣鈀催化下的氮雜環(huán)的合成，還是需要謹(jǐn)慎的驗(yàn)證。反應(yīng)結(jié)束后，沒有發(fā)現(xiàn)異構(gòu)體 N-Boc-3-甲基-1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘的生成，這也正如文獻(xiàn)中報(bào)道的那樣［5］，五元環(huán)的穩(wěn)定性使得它成為最主要的產(chǎn)物。同樣，這步反應(yīng)中，甲酸鈉的加入不是作為堿，而是作為還原劑，還原生成產(chǎn)物中碳碳雙鍵成飽和鍵，從而得到了目標(biāo)化合物3。

本研究通過簡(jiǎn)便的方法，首次高收率的合成了目標(biāo)化合物3，3-二甲基-7-氮雜吲哚啉，建立了這類化合物穩(wěn)定的合成路線，可以作為合成這類化合物一種簡(jiǎn)便、高效的合成路線，由于本路線操作簡(jiǎn)單、能耗低、安全，并且可以通過這個(gè)路線合成新的抑菌劑和激素調(diào)節(jié)劑，因此具有一定的市場(chǎng)前景。

［1］Vu A T，Cohn S T，Zhang P，et al.1-(Indolin-1-yl)-1-phenyl-3-propan-2-olamines as potent and selective norepinephrine reuptake inhibitors［J］.J Med Chem，2010，53(5):2051-2062.

［2］Larsen S D，Hester M R，Craig Ruble J，et al.Discovery and initial development of a novel class of antibacterials:inhibitors of Staphylococcus aureus transcription/translation［J］.Bioorg Med Chem Lett，2006，16(24):6173-6177.

［3］Edwards J P，West S J，Pooley C L，et al.New nonsteroidal androgen receptor modulators based on 4-(trifluoromethyl)-2(1H)-pyrrolidino［3，2-g］quinolinone［J］.Bioorg Med Chem Lett，1998，8(7):745-750.

［4］Nishio T，Okuda N，Kashima C.Reduction of Indolin-2-ones and Desulfurization of Indoline-2-thiones to Indoline and Indole Derivatives［J］.Helv Chim Acta，1990，73(6):1719-1723.

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［6］Krein D M，Lowary T L.A convenient synthesis of 2-(alkylamino)pyridines［J］.J Org Chem，2002，67(14):4965-4967.

TQ253

B

1673-2995(2012)05-0302-02

郝乘儀(1983－)，男(漢族)，助理實(shí)驗(yàn)師，碩士.

朱鶴云(1982－)，男(漢族)，助教，碩士.

2012-06-10)