應(yīng)高度重視對椎間盤源性腰痛的研究

彭寶淦

慢性腰痛是一個嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和社會問題，是引起勞動力喪失的常見原因之一。據(jù)估計，80%人口在一生中的某個時刻會患腰痛，任一時刻有18%的人群正患腰痛。根據(jù)美國國家健康統(tǒng)計中心的報告數(shù)據(jù)，到醫(yī)院就診的新患者中的14%是腰痛患者，這表明每年有1 300 萬腰痛患者到醫(yī)院就診。從醫(yī)院出院的患者中，大約3%是腰痛患者。在美國，每年治療腰痛的費用超過1 000 億美元。

治療腰痛的前提條件是對腰痛作出準(zhǔn)確的病理解剖診斷。遺憾的是，到目前為止僅有約15%的腰痛患者能被準(zhǔn)確診斷。研究表明，慢性腰痛的最常見原因是椎間盤退變。Crock［1］首先提出腰椎椎間盤內(nèi)破裂(internal disc disruption，IDD)這一概念，它指由于椎間盤退變引起的腰痛和非神經(jīng)根性牽涉痛綜合征。由IDD 引起的腰痛占慢性腰痛的39%。目前，IDD 已被當(dāng)作一種單獨的疾病，它不同于由腰椎椎間盤突出癥、退行性椎間盤病和腰椎不穩(wěn)引起的腰痛。IDD 患者的X 線片上無退行性改變的特征性變化，如椎間隙狹窄、骨贅形成、終板硬化和椎間隙氣體形成等。

1 病理生理學(xué)

組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)疼痛椎間盤的組織病理學(xué)特征是椎間盤后方形成炎性血管肉芽組織條帶區(qū)，它對應(yīng)于椎間盤造影術(shù)后CT 顯示的纖維環(huán)撕裂。在所有疼痛椎間盤的肉芽組織區(qū)域內(nèi)均有大量的巨噬細(xì)胞浸潤。巨噬細(xì)胞不但是炎癥階段具有吞噬功能的主要細(xì)胞，同時分泌大量的生長因子和細(xì)胞因子。這些因子對細(xì)胞增殖、分化、肉芽組織形成、新血管生長有明顯的刺激作用。巨噬細(xì)胞在疼痛椎間盤的分布特征明顯不同于突出椎間盤組織。在以前對突出椎間盤的組織學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，突出椎間盤的組織學(xué)特征是在突出物的邊緣形成以巨噬細(xì)胞浸潤為主的炎性肉芽組織。而且這種特征性分布大多見于游離型的椎間盤突出，很少見于包含型椎間盤突出。這提示疼痛椎間盤內(nèi)的巨噬細(xì)胞浸潤與椎間盤突出是不同的。巨噬細(xì)胞在疼痛椎間盤的作用可能有2個方面，一是清除損傷纖維環(huán)局部受損細(xì)胞、壞死組織，另一方面它能釋放多種生長因子，調(diào)控纖維環(huán)損傷的修復(fù)和促進(jìn)隨之的椎間盤退變。而巨噬細(xì)胞在椎間盤突出中的作用可能僅僅是促進(jìn)突出物的吸收，這也從一個側(cè)面表明椎間盤源性下腰痛與腰椎椎間盤突出在發(fā)病機(jī)制上是不同的。

椎間盤源性腰痛的病理生理學(xué)另一特征是疼痛椎間盤肉芽組織中有大量的肥大細(xì)胞聚集。肥大細(xì)胞是產(chǎn)生炎性介質(zhì)的重要細(xì)胞之一，它通過釋放細(xì)胞顆粒中所含的組織胺、5-羥色胺、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和肝素以及慢反應(yīng)物質(zhì)，增強(qiáng)急性及慢性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化、增殖和膠原合成，在多種器官組織的纖維化過程中起重要作用。肥大細(xì)胞在疼痛椎間盤的聚集可能與椎間盤內(nèi)的新血管形成和椎間盤組織的纖維化過程有密切的關(guān)系?，F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)所有疼痛椎間盤都有豐富的肥大細(xì)胞浸潤，而老化椎間盤和對照椎間盤都未見有肥大細(xì)胞浸潤，這可能表明肥大細(xì)胞在椎間盤源性腰痛和椎間盤退變的發(fā)生過程中起重要作用。已有研究表明肥大細(xì)胞能合成、儲存和釋放神經(jīng)生長因子，而神經(jīng)生長因子與椎間盤內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)生長有關(guān)。此外，肥大細(xì)胞階段性脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，可能與腰痛的急性發(fā)作有關(guān)。Habtemariam 等［2］觀察了50 例手術(shù)切除的突出椎間盤標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)僅20%的標(biāo)本有少量的肥大細(xì)胞浸潤，這表明肥大細(xì)胞在椎間盤突出的發(fā)病過程中不起主要作用，這也從另一個方面表明椎間盤源性腰痛與腰椎椎間盤突出在發(fā)病機(jī)制上是不同的。

椎間盤組織和其他部位的組織不同，因為椎間盤是全身最大的無血供組織。其他部位的組織創(chuàng)傷愈合過程是從內(nèi)到外的，而椎間盤組織的創(chuàng)傷愈合過程正相反，它是從外到內(nèi)的過程，因為只有椎間盤最外層纖維環(huán)和縱韌帶有血管分布。當(dāng)纖維環(huán)撕裂或損傷后，血管組織只能從纖維環(huán)外層向內(nèi)層逐漸長入。向椎間盤內(nèi)遷移的內(nèi)皮細(xì)胞是新毛細(xì)血管形成的主體細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞在多種生長因子作用下向無血管區(qū)的椎間盤組織內(nèi)遷移、分化、增殖，逐漸形成豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)。內(nèi)皮細(xì)胞本身亦能產(chǎn)生纖溶酶原激活劑和膠原酶，為其遷移開通道路。筆者已有研究顯示隨著纖維環(huán)的損傷所激發(fā)的局部炎癥血管反應(yīng)，炎癥部位的細(xì)胞大量產(chǎn)生生長因子，這些生長因子作用于與循環(huán)系統(tǒng)隔絕的椎間盤細(xì)胞，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)了椎間盤細(xì)胞的分化、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的大量合成，這可能是椎間盤退變的主要原因。疼痛椎間盤組織中增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的大量表達(dá)證明了這一點。PCNA 是一種非組蛋白核蛋白，是DNA 合成所必需的DNA 多聚酶 的輔助蛋白，可使多聚酶 的活性增加幾百倍，目前認(rèn)為它的表達(dá)是衡量細(xì)胞增殖的重要指標(biāo)。

正常椎間盤有少量的感覺和交感性血管周圍神經(jīng)支配。在20 世紀(jì)80 年代，Bogduk 等［3］闡明了纖維層外層的神經(jīng)分布。人類椎間盤后方不僅有竇椎神經(jīng)支配，也接受來自側(cè)方的交通支或前支的支配?；医煌ㄖУ姆种е渥甸g盤的側(cè)方。椎間盤的前方僅由圍繞前縱韌帶的交感神經(jīng)叢支配。分布于椎間盤的感覺神經(jīng)主要是傷害性的，也有少量的本體感覺神經(jīng)分布。交感神經(jīng)被認(rèn)為是血管運動性傳出神經(jīng)，也有傳遞痛覺的交感傳入神經(jīng)。節(jié)后交感傳出和交感傳入神經(jīng)的密切關(guān)系反映了椎間盤類似于內(nèi)臟器官的特性，從而提示椎間盤源性腰痛是一種內(nèi)臟痛。在人類退變的椎間盤和椎間盤退變動物模型中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維數(shù)量明顯增加。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，傷害性神經(jīng)纖維長入無神經(jīng)分布的纖維環(huán)內(nèi)層，甚至髓核。除了感覺神經(jīng)纖維，大量的證據(jù)顯示交感傳入纖維在退變的椎間盤內(nèi)明顯增加，并且在腰痛的發(fā)生中起重要作用。

一定程度的機(jī)械刺激對正常椎間盤傷害性感受器是無害的，在某種環(huán)境下，例如炎癥，可能產(chǎn)出放大反應(yīng)，這稱之為“周圍致敏”。這可能解釋為什么一些退變的椎間盤是疼痛的，一些是無痛的。有增加的證據(jù)顯示疼痛椎間盤的這些疼痛感受器被致敏是通過交感傳出神經(jīng)感受缺血、壓力改變或炎癥刺激激活以后發(fā)放疼痛信息而引起的。通常認(rèn)為，腰椎椎間盤是椎間盤源性腰痛的主要來源，它的神經(jīng)分布是呈節(jié)段性的。但是，大鼠下腰椎椎間盤的前方的神經(jīng)支配來自于L1，2背根節(jié)的神經(jīng)元;支配椎間盤后外側(cè)的神經(jīng)纖維來自于L3～6背根節(jié)。神經(jīng)纖維到達(dá)腰椎椎間盤通過竇椎神經(jīng)或者椎旁交感干的分支。臨床研究已經(jīng)表明局部阻滯麻醉L2神經(jīng)根能減輕椎間盤源性腰痛。

2 診 斷

國際疼痛分類研究學(xué)會制定的IDD 診斷標(biāo)準(zhǔn)為椎間盤造影術(shù)產(chǎn)生疼痛復(fù)制，椎間盤造影術(shù)后CT(CTD)示椎間盤破裂，至少1 個鄰近椎間盤無疼痛復(fù)制。目前文獻(xiàn)上所用的椎間盤源性腰痛這一術(shù)語實際上就是特指IDD 引起的腰痛。根據(jù)國際疼痛分類研究學(xué)會制定的IDD 診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合筆者的臨床實踐，筆者發(fā)現(xiàn)還有一種類型的腰痛完全符合這一診斷標(biāo)準(zhǔn)，即終板內(nèi)破裂(internal endplate disruption，IED)引起的終板源性腰痛。

到目前為止，椎間盤源性腰痛的分型方法僅有1 種。Herkowitz 等［4］將椎間盤源性下腰痛分為3型，即IDD、退行性椎間盤病(degenerative disc disease，DDD)和腰椎節(jié)段性不穩(wěn)。DDD 顯示退變性椎間盤疾病的特征性變化，如椎間隙狹窄、骨贅形成、終板硬化、椎間盤空氣征等，已不把它包括在椎間盤源性腰痛的分類中;此外，腰椎不穩(wěn)癥在臨床上早已作為一獨立的疾病單獨診治。在筆者以前的研究中，通過腰椎椎間盤造影術(shù)將椎間盤源性腰痛分為2 種類型，即由于纖維環(huán)內(nèi)破裂(internal annular disruption，IAD)引起的腰痛和由于IED 引起的腰痛［5］。術(shù)語IAD 從臨床上和病理學(xué)上來說應(yīng)該比IDD 更合理，這種分型方法有充分的臨床和理論根據(jù)。臨床上這2 種類型的腰痛都要通過腰椎椎間盤造影術(shù)確診，操作過程、放射狀撕裂方式和疼痛反應(yīng)判定完全一致。疼痛的椎間盤在造影劑注射過程中，造影劑要么通過放射狀纖維環(huán)撕裂流向椎間盤外方，要么通過放射狀終板撕裂流向椎體，兩者都誘發(fā)患者平時的腰痛反應(yīng)。理論上講，任何接受神經(jīng)支配的腰椎和其相鄰的軟組織結(jié)構(gòu)都可能是腰痛的起源部位。椎間盤是這樣一個結(jié)構(gòu)，除了纖維環(huán)的周邊部位，椎體終板也有神經(jīng)分布。通常椎體終板的神經(jīng)分布，一部分是伴隨椎體邊緣的血管進(jìn)入椎體，另一部分是竇椎神經(jīng)的分支經(jīng)由椎間孔進(jìn)入椎體。終板神經(jīng)的密度近似于纖維環(huán)，提示終板也是椎間盤源性疼痛的一個重要來源。

終板破裂引起的椎間盤源性腰痛發(fā)病機(jī)制從理論上推斷應(yīng)與纖維環(huán)破裂引起的腰痛一致。大量的動物實驗已經(jīng)表明纖維環(huán)外層的損傷能夠引起整個椎間盤的進(jìn)展性退變。相似地，從椎體邊穿刺終板進(jìn)入椎間盤動物模型，也能引起整個椎間盤的進(jìn)展性退變。終板損傷動物模型研究發(fā)現(xiàn)，終板損傷后髓核細(xì)胞凋亡，蛋白多糖合成能力下降。神經(jīng)和血管的內(nèi)生長是結(jié)構(gòu)上破裂的椎間盤的一個特征，也與椎間盤源性腰痛的產(chǎn)生直接相關(guān)。Freemont 等［6］發(fā)現(xiàn)在疼痛的椎間盤，微血管與神經(jīng)末梢伴隨生長并通過終板進(jìn)入椎間盤。

大量的基礎(chǔ)和臨床研究壓倒性的證據(jù)顯示椎間盤的神經(jīng)分布和病理形態(tài)學(xué)的相關(guān)性。由于腰痛復(fù)雜的解剖和病理生理學(xué)原因，臨床醫(yī)生很難給予腰痛準(zhǔn)確診斷。通常在臨床上首先給予患者以高級影像學(xué)檢查，例如用MRI 或者CT。研究已經(jīng)表明MRI 表現(xiàn)，例如椎間盤退變，與有無腰痛或腰痛的嚴(yán)重性不相關(guān)。腰椎椎間盤造影術(shù)能夠顯示椎間盤的病理解剖結(jié)構(gòu)和形態(tài)，能確定這個椎間盤是否是慢性腰痛的來源。如果患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的腰痛，在MRI 上顯示椎間盤退變，在排除其他可能的腰痛起源后，醫(yī)生仍然不能判斷是否這個退變的椎間盤是腰痛的來源。在這種情況下，腰椎椎間盤造影術(shù)成為唯一的選擇。最近，美國疼痛學(xué)會發(fā)展和出版了多個管理腰痛的指南，不推薦腰椎椎間盤造影術(shù)作為椎間盤源性腰痛的診斷試驗，這是基于它的敏感性、特異性和預(yù)測價值。但是，隨后這些指南受到嚴(yán)厲批評:幾乎所有方面都存在缺陷和不合適的評估(包括了一些不合適研究結(jié)果，排除了一些科學(xué)研究結(jié)果)，引用了一些過時的指導(dǎo)方針。這些指南的基本缺陷是沒有認(rèn)識到椎間盤造影術(shù)絕對不可用于無癥狀的志愿者或輕微腰痛患者。目前反對或質(zhì)疑腰椎椎間盤造影術(shù)的作用主要來自于美國斯坦福大學(xué)的Carragee 等學(xué)者。隨著Carragee 等［7-9］發(fā)表了一系列有嚴(yán)重缺陷的有關(guān)腰椎椎間盤造影術(shù)的研究論文，國際學(xué)術(shù)界開始出現(xiàn)質(zhì)疑腰椎椎間盤造影術(shù)的作用。在目前情況下，質(zhì)疑腰椎椎間盤造影術(shù)的真實性相當(dāng)于質(zhì)疑椎間盤是一種單獨的疼痛來源，或者相當(dāng)于挑戰(zhàn)癥狀性IAD 這一概念。如果一個人考慮椎間盤造影術(shù)是一無用的診斷試驗，那他必須拋棄椎間盤作為一種疼痛來源這一概念或者拋棄椎間盤內(nèi)各種治療方法，不管是外科或非外科的。最近系統(tǒng)性綜述已經(jīng)得出結(jié)論，椎間盤造影術(shù)是診斷椎間盤源性腰痛的有效方法。

3 治 療

椎間盤源性腰痛的治療對脊柱外科醫(yī)師來說是一項嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的方法包括非手術(shù)治療或者外科融合手術(shù)。藥理學(xué)治療通常包括止痛藥、非類固醇抗炎藥物、肌肉松弛劑等，但療效不是很確定。理療、鍛煉，按摩和腰痛學(xué)校似乎有一些效果，但不確定這些療效是否能夠維持。作為治療選擇，瞄準(zhǔn)改變椎間盤內(nèi)力學(xué)環(huán)境或去除椎間盤內(nèi)神經(jīng)分布的椎間盤內(nèi)治療，如電熱纖維環(huán)成形術(shù)或射頻能治療最近幾年被提倡，但缺乏支持這些治療的理論基礎(chǔ)，幾個隨機(jī)化的臨床試驗顯示沒有療效或者僅對高度選擇的患者有部分療效。

基于目前對椎間盤源性腰痛發(fā)生機(jī)制的理解，打斷炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和神經(jīng)傳導(dǎo)通路可能是目前治療腰痛的最理想方法。基于筆者的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合亞甲藍(lán)親神經(jīng)性的報道，筆者進(jìn)行了一項前瞻性的臨床試驗［10］，判定亞甲藍(lán)是否可用于治療椎間盤退變引起的腰痛。24 例患者椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)，這些患者均患有慢性腰痛但沒有神經(jīng)根性癥狀，并且根據(jù)陽性的椎間盤造影結(jié)果適合椎體間融合術(shù)。在≥12 個月的隨訪中，患者注射亞甲藍(lán)后癥狀明顯緩解，且沒有并發(fā)癥。筆者進(jìn)一步的隨機(jī)雙盲臨床對照研究發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)注射組患者＞80%腰痛明顯減輕，在≥2 年的隨訪中能夠維持這種治療［11］。筆者的基礎(chǔ)研究證實亞甲藍(lán)能夠滅活長入退變椎間盤內(nèi)的神經(jīng)纖維［12］，抑制NO 的產(chǎn)生［13］。在本期發(fā)表的劉春雨醫(yī)生的論文中，其發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)大量注入大鼠硬膜外，對動物脊髓和神經(jīng)根沒有損害作用，進(jìn)一步表明亞甲藍(lán)椎間盤內(nèi)注射是一種非常安全的方法。

最近幾十年間，應(yīng)用腰椎融合手術(shù)治療腰痛的病例數(shù)急劇增加。但是，治療效果并不總是令人滿意的，而且并發(fā)癥發(fā)生率也是不容忽視的。隨之各種非融合技術(shù)應(yīng)運而生，例如人工髓核置換、人工全椎間盤置換、后路動態(tài)穩(wěn)定系統(tǒng)等，以期替代融合技術(shù)，保留手術(shù)節(jié)段的運動，減少相鄰節(jié)段退變的發(fā)生。本期發(fā)表了多篇關(guān)于后路動態(tài)穩(wěn)定系統(tǒng)治療腰椎退變性疾病的研究論文，從這些眾多的臨床報告看，后路動力穩(wěn)定系統(tǒng)療效相似于傳統(tǒng)的腰椎融合手術(shù)。因為隨訪時間較短，療效主要來源于腰椎減壓的效果。目前還不能得出后路動力穩(wěn)定系統(tǒng)優(yōu)于融合手術(shù)的結(jié)論。它的長期的安全性和療效還有待于臨床的進(jìn)一步驗證。

最近，應(yīng)用生物學(xué)技術(shù)修復(fù)或再生退變椎間盤成為研究熱點。生物學(xué)方法治療退變椎間盤主要有2 個目的:恢復(fù)椎間盤結(jié)構(gòu)和消除疼痛。從目前的動物實驗結(jié)果來看，生物學(xué)方法有望恢復(fù)退變椎間盤的結(jié)構(gòu)，但是否能夠消除疼痛還不清楚。最近來自于動物研究的結(jié)果顯示注射生長因子能夠減輕退變椎間盤內(nèi)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。最近，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)第一個生長因子注射治療退變椎間盤的人類臨床試驗，試驗結(jié)果值得期待。間充質(zhì)干細(xì)胞可能能夠通過減輕炎癥而控制腰痛。一項最近的研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子。筆者相信，經(jīng)過不懈的努力，已經(jīng)開始發(fā)展的生物學(xué)技術(shù)有朝一日會在椎間盤源性腰痛的治療方面發(fā)揮重要作用。

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