低轉化性腎性骨病的診斷研究進展

路建饒，易 揚

(1上海市第七人民醫(yī)院，上海200357;2上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院復旦大學附屬華山醫(yī)院靜安分院)

腎性骨病，又稱為腎性骨營養(yǎng)不良，即慢性腎病—礦物質和骨代謝紊亂，其發(fā)生率在維持性血液透析患者幾乎達100%。目前，臨床上主要根據(jù)血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)濃度將腎性骨病分為3種:高轉化型腎性骨病、低轉化型腎性骨病和混合型腎性骨病，低轉化性腎性骨病又可分為骨軟化癥和無動力型骨?。?，2］。近20年來，隨著終末期腎病(ESRD)構成的變化和研究的深入，腎性骨病發(fā)生和分布情況發(fā)生了明顯變化，以無動力型骨病為特征的低轉化性腎性骨病發(fā)生率明顯升高，相對高轉化腎性骨病，低轉化腎性骨病由于甲狀旁腺激素(PTH)的過度抑制，骨形成率和重吸收率下降，對鈣的緩沖能力和處理額外鈣負荷能力下降，即骨重塑能力下降，因此更容易導致異位鈣化，增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率［3，4］。現(xiàn)將低轉化性腎性骨病的診斷研究進展綜述如下。

1 流行病學

20世紀90年代以前，繼發(fā)性甲狀腺功能亢進引起的高轉化性腎性骨病一直是腎性骨病的主要類型，但隨著人口老齡化、糖尿病的增多，營養(yǎng)不良等因素的影響，尤其是由于iPTH檢測誤差出現(xiàn)假性iPTH升高，使得臨床上維生素D、鈣劑應用過量以及高鈣透析和不必要的甲狀旁腺切除等復雜因素影響，甲狀旁腺功能減低致低轉化型腎性骨病的發(fā)生率明顯增加，曾有2 000例ESRD患者的骨活檢顯示無動力性骨病的發(fā)生率從1995年的12%上升到2001年的50%，近期報道低轉化型腎性骨病血液透析患者中占15% ～70%［5，6］，腹膜透析中占40～100%，在非透析患者中占23% ～48%［7］。我們的研究［8］也顯示其高達67.5%。此外，既往鋁中毒引起的低轉化腎性骨病發(fā)病率較高，而近期調查發(fā)現(xiàn)由于各醫(yī)療機構對水處理環(huán)境重視和含鋁磷結合劑使用減少，鋁中毒骨病得到很好控制。

2 低轉化性腎性骨病的診斷

有作者提出，出現(xiàn)以下情況應考慮低轉化腎性骨?。?］:①低磷血癥或者低磷血癥傾向者;②易發(fā)生骨折或者假性骨折者;③應用活性維生素D過程中癥狀加重者;④血iPTH＜100 pg/mL的CKD5患者;⑤已發(fā)生轉移性鈣化者。骨活檢仍然是診斷腎性骨病的金標準。但由于骨活檢創(chuàng)傷性較大、技術難度高、費用貴及可重復性差等缺點，臨床上使用受到很大的限制。故目前國內(nèi)外研究均圍繞非創(chuàng)傷性檢查對診斷腎性骨病的意義展開。

2.1 骨活檢 即采用雙四環(huán)素標記的骨組織計量方法不僅可以提供反映骨結構、形態(tài)和再吸收等靜態(tài)參數(shù)，而且可以提供骨轉化和骨形成率等動態(tài)參數(shù)。一般情況下，骨活檢僅用于有明顯骨病癥狀以期對癥治療或評價治療效果或臨床評價困難、難以治療時。根據(jù)KDIGO指南，其指征如下:①生化指標不一致無法進行最終的診斷;②無法解釋的骨折或骨痛;③嚴重、進行性血管鈣化;④無法解釋的高鈣血癥;⑤懷疑鋁、鐵或其他金屬過量或中毒;⑥行甲狀旁腺切除術前，如果曾有顯著的暴露于鋁的歷史或血生化測定與進行性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進不一致;⑦腎移植患者行二磷酸鹽治療前或存在不能解釋的高鈣血癥［9］。低轉化腎性骨病的特點為成骨細胞骨形成率和破骨細胞骨重吸收率兩者皆有不同程度下降伴成骨細胞和破骨細胞數(shù)目減少及活性降低，具體分為骨軟化和無力性骨病。骨軟化，其骨礦化障礙高于骨形成，即礦化骨減小和類骨質相對增加，骨重吸收率相對增加，導致骨縫增加，骨板樣組織增多，骨骼易于變形。成骨細胞和破骨細胞數(shù)目和活性降低。無力性骨病，其骨形成率下降和類骨質積聚減少，且成骨細胞和破骨細胞數(shù)量和活性降低，但礦化骨和類骨質比例正常，即骨礦化障礙與骨形成障礙平行［2］。

2.2 血清PTH的檢測 長期以來，血清PTH檢測是臨床上腎性骨病診斷分型主要手段，也是檢測腎性骨病治療反應的主要依據(jù)，但對其質疑聲不斷，認為維持性血透患者的PTH水平不能完全反映骨轉運狀況，許多研究認為血清PTH水平是否能真實反映骨轉化狀況主要與其檢測方法有關［10］。第一代PTH測定法即單抗體識別法，其測得值為PTH(1-84)和中間段及C端PTH的總和，故不能反映腎性骨病的真實狀態(tài)。第二代為雙抗體識別法及后來發(fā)展的化學發(fā)光法，測得值為作用完全相反的1-84PTH和7-84PTH之和，即iPTH。如果主要是1-84PTH，提示高轉化腎性骨病;如果主要是 7-84PTH，提示低轉化腎性骨病。第三代PTH即環(huán)化酶測定法測得值僅為1-84PTH，約為第二代所測iPTH水平的50%，最能準確反映血清中促骨轉化PTH的水平。Silverberg等報道經(jīng)外科手術證實的原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進患者的血標本用3代PTH檢測，結果表明，第1、2、3代方法診斷正確率分別為55%、72%和96%。有學者報道可以用環(huán)氧化酶活化PTH(CAP)，環(huán)氧化酶非活化PTH(CIP)及CAP/ CIP比值來預測透析患者的骨轉運情況，從而可以將透析患者分為高轉化腎性骨病、低轉化腎性骨病。另有報道［11］PTH1-84/iPTH比值要比CAP/CIP比值在判斷腎功能減退患者的骨轉運狀況更加優(yōu)越。近期有作者［12］提出只有血清CAP和CIP濃度像iPTH一樣而非CAP/CIP比值、OPG、OPGL以及OPGL/ OPG，區(qū)分無動力性骨病。也有持否定CAP/CIP觀點的報道［13］。目前基于大量的研究結果，iPTH與GFR密切相關，臨床上iPTH常被用于替代骨活檢來指導臨床工作，意大利腎臟學會推薦標準為:iPTH＞450 ng/L提示高轉化腎性骨病，iPTH＜120 ng/L提示低轉化型腎性骨?。?4］。也有作者［4］提出診斷標準: iPTH＜100 pg/mL為低轉化型腎性骨病，iPTH＞800 pg/mL為高轉化型腎性骨病，iPTH在150～300 pg/ mL者經(jīng)骨活檢證實多為無動力型骨病。

2.3 骨源性堿性磷酸酶(BAP) BAP僅由成骨細胞產(chǎn)生，分子量為80 kDa，在骨形成及骨礦化過程中發(fā)揮重要作用，在血中的濃度不受腎功能和透析濾過的影響，與iPTH及骨組織形態(tài)學相關性較好，目前已被臨床上用于評價腎性骨病。Uerna等報道在成人血透病人中，BAP＞20 ng/mL者均伴有高轉化性腎性骨病或繼發(fā)性甲旁亢的生物學和組織學上的征象，BAP與大多數(shù)骨組織形態(tài)學參數(shù)包括破骨細胞和成骨細胞面積及骨形成率的相關性比iPTH更好，其診斷高轉化型腎性骨病的敏感性和特異性均達100%，陽性預測值為84%;但若結合PTH＞200 pg/mL，其敏感性只有56%，特異性92%。有項對41例血透患者行骨活檢的研究顯示:BAP升高(＞20 ng/mL)能高度提示高轉化腎性骨病，基本排除低轉化腎性骨病，BKP＜12.9 ng/mL時診斷低轉化腎性骨病的敏感性為100%，特異性為93.7%，陽性預測值為72%。同時有學者建議當血漿iPTH水平＜150 pg/mL，且BAP低于20 ng/mL時應懷疑無動力性骨病?？傊囗椦芯勘砻餮獫{BAP與PTH有極好的相關性，但二者并非總是一致，在診斷腎性骨病方面BAP診斷的敏感性和特異性甚至優(yōu)于iPTH。但Bednarek等研究結果提示，iPTH及BAP并不能區(qū)分低轉化腎性骨病、正常骨及輕度纖維性骨炎。關于BAP是否有足夠的靈敏度以鑒別骨轉化降低與骨轉化正常，仍需以較大量的患者群體進行驗證。

2.4 骨鈣素(BGP) 又稱骨鈣蛋白(OC)，是骨中最豐富的非膠原蛋白質之一，是一種維生素K依賴性蛋白，由成骨細胞產(chǎn)生，其血清水平能反映骨生成狀況，有助于高轉化或低轉化性腎性骨病的鑒別，但血漿 BGP穩(wěn)定性差，敏感性不如 BAP。Takano等［15］采用交叉研究的方法檢測143例血液透析患者的BAP、OC和1型膠原氨基端多肽(NTx)，結果表明OC和NTx與iPTH呈正相關，盡管NTx與OC分別是骨形成和骨重吸收的標記物，但兩者呈明顯正相關性，與iPTH正?；驕p低者比較，iPTH≥300 pg/mL的患者3種骨標記物明顯升高。

2.5 其他生化指標［16］其他骨生成指標包括骨保護素(OPG)、骨形成蛋白(BMP)、前膠原I型羧基一終末前肽(PICPS)和 I型前膠原氨基端伸展肽(INP);骨吸收指標包括抗酒石酸酸性磷酸酶(TBACD-5B)，Ⅰ型膠原交聯(lián)終肽(ICTP)，吡啉啶(游離與總的)，脫氧吡啉啶(游離與總的)等。OPG是腫瘤壞死因子受體超家族成員，屬成骨細胞與基質分泌的糖蛋白，抑制破骨細胞的分化與活化。研究發(fā)現(xiàn)，參與腎性骨病的分型，并可獨立預測骨密度。BMP在骨骼生成和腎臟發(fā)育中均發(fā)揮重要作用，無動力性骨病骨形成率低，BMP-7明顯不足; PICPS是骨與軟骨中惟一的膠原類型，目前研究的有血清Ⅰ型前膠原羧基端伸展肽(PICP)、Ⅰ型前膠原氨基端伸展肽(INP)和Ⅰ型膠原羧基吡啶交聯(lián)肽(ICTP)，其中前兩者是骨形成的指標，后者為骨吸收的指標，反映骨破壞。ICTP及INP均受透析影響，需綜合評價?？咕剖崴嵝粤姿崦笝z測TBACD-5B是酸性磷酸酶6種同工酶之一，是監(jiān)測破骨細胞活性和骨重吸收率的臨床指標。它在高轉化性骨病中的活性較其他類型骨病明顯升高。

2.6 放射學檢查及定量超聲檢查(QUS) 放射學檢查包括X線、MRI、雙能X線吸收測定術(DEXA)及放射性核素掃描等，其中DEXA測定骨密度，精確度高、定位準、測量范圍廣，可為腎性骨病早期診治提供依據(jù)。放射性核素掃描亦為目前研究熱點。而QUS不僅可評價骨質量還可評價骨密度，且敏感性更好。低轉化性骨病影像學表現(xiàn)為骨質減少，骨變形，骨質疏松帶(扁骨尤為明顯)。骨密度測定是判斷骨量和評價骨丟失率的重要指標。放射性核素骨掃描用99mTC(锝)作為示蹤物，P-SPECT用于甲狀旁腺術前定位，骨定量CT可評定骨皮質和骨小梁。

3 小結

低轉化腎性骨病已成為維持性血液透析患者腎性骨病的主要類型，其發(fā)生和發(fā)展主要與人口老齡化、糖尿病的增多、營養(yǎng)不良、含鈣磷結合劑、活性維生素D的廣泛應用及高鈣透析等復雜因素導致的相對性繼發(fā)性甲狀旁腺功能功能減退有關。理想的能真實反映骨轉運的生化指標應對骨有特異性，能反映總的骨活性，并與組織形態(tài)學及放射性鈣動力學的結果有良好相關，就目前的研究結果表明，骨活檢仍然是診斷低轉化性腎性骨病的金標準，血清PTH和BKP濃度是臨床上腎性骨病診斷和分型以及觀察治療效果最常用和最有效的非創(chuàng)傷性檢查指標，但也有一定的局限性，本文討論的其他各種指標，由于影響因素較多，缺乏一定的敏感性和特異性，其診斷價值及臨床用途都非常有限。

［1］Moe S，Drueke T，Cunningham J，et al.Definition，evaluation，and classification of renal osteodystrophy:a position statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)［J］.Kidney Int，2006，69(11):1945-1953.

［2］黎磊石，劉志紅.中國腎臟病學［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2008:1309-1327.

［3］Rhee H，Song SH，Kwak IS，et al.Persistently low intact parathyroid hormone levels predict a progression of aortic arch calcification in incident hemodialysis patients［J］.Clin Exp Nephrol，2012，16(1):56-61.

［4］Frazao JM，Martins P.Adynamic bone disease:clinical and therapeutic implications［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18 (4):303-307.

［5］Gal-Moscovici A，Popovtzer MM.New worldwide trends in presentation of renal osteodystrophy and its relationship to parathyroid hormone levels［J］.Clin Nephrol，2005，63(4):284-289.

［6］易揚，路建饒，顧波等.血液透析患者鈣磷代謝紊亂和甲狀旁腺功能異常的研究［J］.中國綜合臨床，2011，27(11):1123-1126.

［7］Iwasaki Y，Yamato H，Nii-Kono T，et al.Insufficiency of PTH action on bone in uremia［J］.Kidney Int，2006，70(102):S34-S36.

［8］顧波，路建饒.尿毒癥中高磷和心血管鈣化研究新進展［J］.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2006，26(4):566-568.

［9］王海燕.腎臟病學［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:1925.

［10］郭云珊，袁偉杰，張國兆.甲狀旁腺激素的不同檢測方法及其在腎性骨病診斷中的價值［J］.中華腎臟病雜志，2006，22(3):187-189.

［11］Kazama JJ，Omori T，Ei I，et al.Circulating 1-84 PTH and large C-terminal fragment levels in uremia［J］.Clin Exp Nephrol，2003，7(2):144-149.

［12］Grzegorzewska AE，Mot-Michalska M.Serum level of intact parathyroid hormone and other markers of bone metabolism in dialyzed patients［J］.Adv Perit Dial，2007，23:162-165.

［13］Fehr T，Garzoni D，Staub T，et al.Measurement of PTH fragments for assessment of renal bone disease in hemodialysis patients［J］.Kidney Blood Press Res，2006，29(3):175-181.

［14］Canter T，Sci B.The assay of the hypocalcemic PTH fragment in hibitor with PTH provides a more accurate assessment of renal osteodystroply ocrnpared to the intact PTH assay［J］.Nefrologia，2003，23(suppl 2):69-72.

［15］Takano M，Okano K，Tsuruta Y，et al.Correlation of new bone metabolic markers with conventional biomarkers in hemodialysis patients［J］.Clin Invest Med，2011，34(5):267.

［16］張曉雪，劉章鎖，唐琳.腎性骨病檢測方法研究進展［J］.河南職工醫(yī)學院學報，2010，22(2):244-246.