非酮癥高血糖性舞蹈病16例臨床及影像學(xué)分析

王 瑩，孫大勇，王迎新，宋 凡

(遼寧大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，大連116001)

非酮癥高血糖、舞蹈病合并頭MRI紋狀體區(qū)T1加權(quán)相高信號，已被國內(nèi)外不少文獻(xiàn)報道［1，2］，被視為一組特殊的綜合癥，其臨床特征和具體發(fā)病機制尚不清楚。本文對16例非酮癥高血糖性舞蹈病患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)資料進(jìn)行分析，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，對其發(fā)病機制進(jìn)行探討。

1 資料與方法

收集2004年1月～2011年6月我院收治的舞蹈病合并高血糖患者16例，排除其他引起舞蹈病的原因，如遺傳性舞蹈病、小舞蹈病、肝豆?fàn)詈俗冃?、藥物或CO中毒、慢性酒精中毒、甲狀腺及甲狀旁腺功能異常等。對其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)資料、治療及預(yù)后等進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)采用±s表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 16例患者年齡為50～88(72.8± 9.5)歲，男7例(43.75%)、女9例(56.25%)。已確診糖尿病10例，確診時間為10～27(13.6±8.5) a;另外6例為首次診斷糖尿病，即以偏身舞蹈病為首發(fā)癥狀的糖尿病。所有患者從發(fā)病到就診的時間間隔為2～180(22.0±48.1)d。

2.2 實驗室檢查 入院急查血糖為5.61～38.90 (19.60±8.49)mmol/L，其中僅1例血糖不高，為5.61 mmol/L，此患者于發(fā)病前10 d確診糖尿病，并應(yīng)用口服降糖藥治療使血糖迅速恢復(fù)正常。血滲透壓為288.84～322.26(309.95±8.47)mosm/L。尿酮體僅1例為陽性(+)，第2天復(fù)查為陰性;其余均為陰性。2例行腰穿檢查，腦脊液壓力分別為135、150 mmH2O;腦脊液蛋白均輕度升高，分別為45、50 mg/dL(正常值20～40 mg/dL);1例腦脊液細(xì)胞數(shù)輕度升高，總細(xì)胞數(shù)16個/mm3，白細(xì)胞數(shù)10個/mm3，另1例細(xì)胞數(shù)正常。

2.3 臨床表現(xiàn) 16例中11例合并高血壓病，5例合并冠心病，1例合并慢性腎盂腎炎，3例曾患腔隙性腦梗死，無明顯后遺癥。16例均為偏身舞蹈癥狀，10例為右側(cè)偏身舞蹈，6例為左側(cè)。9例累及頭面部、口唇及舌等。3例僅上肢受累，13例上下肢均受累。舞蹈樣癥狀均為緊張時加重，安靜時減輕，睡眠時消失。1例雙側(cè)病理征陽性，1例舞蹈側(cè)病理征陽性，其余均不伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。1例入院當(dāng)日合并癇性發(fā)作2次(全面強直陣攣發(fā)作)，當(dāng)時急查血糖30.9 mmol/L，經(jīng)胰島素控制血糖同時給予抗癲癇藥物治療，癇性發(fā)作未再出現(xiàn)。

2.4 影像學(xué) 16例患者均于就診后行頭CT檢查，檢查時間距發(fā)病時間間隔為 3～180(20.75± 43.06)d。僅1例發(fā)病180 d就診行頭CT檢查，其余均于發(fā)病3～30 d行頭CT檢查。12例頭CT顯示基底節(jié)區(qū)稍高密度影，CT值介于38～46 Hu。其中2例為雙側(cè)受累，10例為舞蹈肢體對側(cè)基底節(jié)區(qū)受累。12例中殼核均受累，其中4例伴尾狀核頭受累。4例頭CT未見基底節(jié)區(qū)高密度改變，其中1例行頭MRI檢查發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)T1高信號;1例為發(fā)病后180 d就診行頭CT及MRI檢查，陰性結(jié)果考慮與發(fā)病時間過久有關(guān);另外2例未行頭MRI檢查。

9例行頭MRI檢查，檢查時間距發(fā)病時間間隔為6～180(35.00±55.07)d。僅1例發(fā)病180 d就診行頭MRI檢查，其余均于發(fā)病6～30 d。8例發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)異常信號，表現(xiàn)為舞蹈癥狀肢體對側(cè)殼核、尾狀核或雙側(cè)殼核、尾狀核 T1高信號，T2等(2例)、稍低(5例)或高信號(1例)。邊界較清，無占位效應(yīng)及水腫，增強無強化。1例行DWI呈稍低信號，SWI示病變內(nèi)側(cè)小片狀低信號影，邊緣欠清，殼核信號減低;病灶外側(cè)緣ADC值較對側(cè)略增高。殼核均受累，2例伴有尾狀核受累，內(nèi)囊前肢均不受累。9例中1例頭MRI未見上述信號改變，可能與發(fā)病時間過久有關(guān)(180 d)。

8例分別于發(fā)病后10 d～2 a復(fù)查頭 CT或MRI。2例于發(fā)病后10～38 d復(fù)查頭CT，發(fā)現(xiàn)紋狀體區(qū)高密度影逐漸減低。6例于發(fā)病后6個月～2 a復(fù)查頭CT或MRI，上述病灶隨著臨床癥狀的改善而消失，且無軟化灶形成。

2.5 治療及預(yù)后 16例中14例應(yīng)用胰島素治療; 1例血糖應(yīng)用原有口服降糖藥控制好，未調(diào)整;1例因家屬拒絕應(yīng)用胰島素治療，故給予口服降糖藥控制血糖。12例應(yīng)用氟哌啶醇單藥控制舞蹈癥狀，劑量為0.5～2 mg，3次/d口服;2例聯(lián)合應(yīng)用氟哌啶醇和硫必利(100 mg，3次/d口服)。另外2例中1例單純控制血糖后舞蹈癥狀消失;另1例應(yīng)用硫必利單藥治療控制舞蹈癥狀。

15例通過控制血糖、應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑等治療于就診3～20 d后好轉(zhuǎn)，僅1例治療效果差，盡管復(fù)查MRI異常信號消失，但舞蹈樣癥狀持續(xù)存在，長期應(yīng)用氟哌啶醇控制，僅部分好轉(zhuǎn)。

隨訪8例，隨訪時間為1個月～2 a，3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時查血糖2例不高，1例較高(18.9 mmol/L)。2例自行停用氟哌啶醇后分別于1、4個月后復(fù)發(fā)，重新應(yīng)用氟哌啶醇后效果好。另1例經(jīng)控制血糖、應(yīng)用氟哌啶醇舞蹈癥狀亦得到控制。

2例患者因長期應(yīng)用氟哌啶醇(1～2 mg，3次/ d，口服)0.5～2 a后，出現(xiàn)帕金森樣癥狀，將氟哌啶醇適當(dāng)減量，同時給予苯海索、多巴絲肼片等藥物治療，癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

非酮癥高血糖、舞蹈病和頭MRI基底節(jié)區(qū)T1加權(quán)高信號，被歸為一組特殊綜合癥，具體發(fā)病機制尚不清楚［1，2］。本綜合癥多見于亞洲人，提示可能與遺傳因素或發(fā)展中國家糖尿病血糖控制不良有關(guān)［1，2］。女性多見，可能與多巴胺能的高反應(yīng)性有關(guān)［2］。本研究女性稍多于男性(男∶女為7∶9)，差異不顯著。

本研究中發(fā)病距離糖尿病確診時間各有不同，6例為首次確診糖尿病，提示老年人隱性糖尿病不容忽視。入院急查血糖除1例血糖不高(5.61 mmol/ L)外，其余均處于嚴(yán)重高血糖狀態(tài)。此例血糖不高的患者曾于入院10 d前確診糖尿病，給予口服降糖藥治療，血糖迅速下降，故舞蹈病不排除與血糖下降過快有關(guān)，這在以往研究中曾有報道［3］。血滲透壓升高不明顯［2］。2例腰穿腦脊液蛋白輕度升高，1例腦脊液細(xì)胞數(shù)輕度升高，這與近期一項研究相似，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可能與非酮癥高血糖性舞蹈癥的產(chǎn)生有關(guān)［4］。1例合并癇性發(fā)作(全面性強直陣攣發(fā)作)2次，這與以往報道相似［5］。頭CT大多數(shù)顯示舞蹈肢體對側(cè)或雙側(cè)基底節(jié)區(qū)稍高密度，頭MRI相應(yīng)區(qū)域顯示T1高信號，T2稍低、等或高信號，邊界較清，無占位效應(yīng)和水腫。殼核均受累，部分尾狀核受累，內(nèi)囊前肢不受累。上述影像學(xué)改變經(jīng)過數(shù)月后逐漸減弱或消失。當(dāng)然亦有少數(shù)患者影像學(xué)一直是正常的。這與以往很多研究類似［1，2］。

非酮癥高血糖性舞蹈病影像學(xué)特征性變化的病理生理機制尚未明了。MRIT1加權(quán)相上基底節(jié)區(qū)高信號可能不是鈣化［6］。根據(jù)急性起病，CT顯示紋狀體高密度，MRI表現(xiàn)為T1高信號，多數(shù)學(xué)者推測斑片狀出血或梗死后出血可能性大［6，7］。最近也有1例尸檢報告提示紋狀體區(qū)礦物質(zhì)沉積和微出血［11］。但與常規(guī)血腫不同，病灶主要分布在殼核、尾狀核頭部及蒼白球，并不累及臨近內(nèi)囊和丘腦等結(jié)構(gòu)，無占位效應(yīng)和水腫，雙側(cè)可同時受累，MRIT1高信號持續(xù)時間較長等多種因素不支持出血性病變［8，9］。有研究表明，非酮癥高血糖基底節(jié)損傷區(qū)存在缺血性或低代謝改變［8，9，12，13］。Fujioka等［9］通過動物實驗再現(xiàn)了類似時程的MRI表現(xiàn)，在閉塞實驗鼠大腦中動脈15 min后的5 d～9周時間里發(fā)現(xiàn)背外側(cè)紋狀體T1加權(quán)信號增高，以后信號逐漸減低，同時紋狀體錳濃度顯示增加，推測短暫的局部缺血引起星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體內(nèi)超氧化物歧化酶和谷氨酰胺合成酶誘導(dǎo)錳的蓄積所致。Wintermark等［10］推測影像學(xué)改變可能與高血糖或高滲透壓導(dǎo)致急性殼核內(nèi)白質(zhì)一定程度的華勒變性有關(guān)，從而引起蛋白質(zhì)脫水，導(dǎo)致所有影像學(xué)前后的變化。

非酮癥高血糖性舞蹈病的發(fā)病機制尚不清楚，有很多假說。大部分學(xué)者認(rèn)為非酮癥高血糖狀態(tài)是一個可能的機制［1，2］。高血糖狀態(tài)全腦血流下降，尤以基底節(jié)區(qū)最為明顯。腦細(xì)胞代謝進(jìn)入無氧代謝通路，三羧酸循環(huán)被抑制。腦細(xì)胞以GABA為能量來源合成琥珀酸，這僅僅滿足基底節(jié)區(qū)所需能量的10%～40%。酮癥高血糖患者利用乙酰乙酸再合成GABA以對抗GABA的快速消耗。非酮癥高血糖乙酸的耗竭導(dǎo)致乙酰膽堿合成的減少。基底節(jié)區(qū)GABA和乙酰膽堿的同時下降，再加上代謝性酸中毒和能量產(chǎn)生缺乏，導(dǎo)致基底節(jié)區(qū)功能障礙和舞蹈癥的產(chǎn)生。然而這種假說無法解釋個別患者血糖控制后癥狀仍持續(xù)存在，低血糖［1］和酮癥高血糖患者［1，2］也可以發(fā)生舞蹈病，一些患者因為高血糖糾正過快而發(fā)生舞蹈?。?］。并且大多數(shù)非酮癥高血糖性舞蹈病患者為偏側(cè)舞蹈，亦非僅用系統(tǒng)性代謝性疾病就能解釋。綜上，非酮癥高血糖可能不是舞蹈病的惟一機制［1，2］。另外，有研究認(rèn)為高血糖可導(dǎo)致外周血紅細(xì)胞代謝紊亂形成棘紅細(xì)胞和紋狀體的抗原交叉反應(yīng)，參與舞蹈癥的病理過程［11］。

腦缺血和微血管病變是另一可能的機制。Abe等［1］報道1例糖尿病舞蹈癥患者，基底節(jié)活檢顯示小動脈各層增厚和閉塞、合并斑片樣壞死、新生血管生成和血管旁炎癥，推測紋狀體區(qū)域由于缺血引起局灶興奮性毒性過程，導(dǎo)致糖尿病紋狀體病變。影像學(xué)技術(shù)進(jìn)步支持這一假設(shè)，SPECT和PET研究發(fā)現(xiàn)紋狀體區(qū)血流和代謝減低說明存在局部低灌注［12，13］。一項MRS研究中，紋狀體N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值下降提示神經(jīng)元損傷或丟失［1］。另有一項MRS研究發(fā)現(xiàn)病灶區(qū)急性期Cho/Cr比值升高，合并乳酸峰值的出現(xiàn)，提示可逆性缺血是本病的機制之一［8］。然而，腦組織缺血和MRI改變與紋狀體微血管病變是否有直接關(guān)系，尚不清楚。并且這一假說無法解釋部分非酮癥高血糖患者表現(xiàn)為雙側(cè)舞蹈或雙側(cè)基底節(jié)區(qū)病變［2］。

高血糖引起的紋狀體多巴胺能活性的改變可能是另一機制，尤其對于雌激素缺乏的絕經(jīng)后女性［1，2］。另外有研究對2例非酮癥高血糖性舞蹈病患者進(jìn)行腰穿檢查，發(fā)現(xiàn)腦脊液蛋白升高，IgG含量、IgG指數(shù)、IgG 24 h合成率均增高，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可能參與舞蹈病的發(fā)生［4］。本研究2例進(jìn)行腰穿檢查的患者也有類似發(fā)現(xiàn)，支持上述觀點。

非酮癥高血糖性舞蹈病患者如癥狀輕微，可以僅通過控制血糖使癥狀得到改善，但應(yīng)避免降糖過快;降糖多采用小劑量胰島素靜脈微量泵泵入控制血糖，監(jiān)測血糖，調(diào)整泵速。同時積極補液，糾正電解質(zhì)紊亂。待血糖降至13.9 mmol/L時，改為皮下注射胰島素或口服降糖藥［1，2］。如舞蹈癥狀嚴(yán)重，需加用多巴胺受體拮抗劑，通過減少對基底神經(jīng)節(jié)間接通路的抑制來治療舞蹈病。臨床上常用氟哌啶醇、硫必利、氯丙嗪、奮乃靜等。有時也合用鎮(zhèn)靜劑，如地西泮、氯硝西泮等［1～4］。同時可以聯(lián)合應(yīng)用改善循環(huán)、腦保護(hù)、抗氧自由基等治療，如合并癲癇發(fā)作且降糖治療效果欠佳時，可聯(lián)合抗癲癇藥物治療。部分患者因為血糖控制不良或早期停用多巴胺受體拮抗劑而復(fù)發(fā)。但也有極少數(shù)病例盡管血糖控制良好、影像學(xué)異常信號消失，但舞蹈癥狀持續(xù)存在。由于長期或大量應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑可能引起帕金森樣不良反應(yīng)，使用時應(yīng)從小劑量開始，緩慢加量。本組有2例長期應(yīng)用氟哌啶醇(0.5～2 a)，出現(xiàn)帕金森綜合癥，故應(yīng)在治療時予以重視，根據(jù)病情采取個體化治療方案。

早期識別非酮癥高血糖性舞蹈病這一臨床綜合癥，并與其他引起舞蹈的原因相鑒別是至關(guān)重要的，因為本病是可逆的，糾正高血糖可以迅速改善病情。本病機制尚不完全明確，但代謝異常和糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)微血管病變可能起重要作用。為了進(jìn)一步明確本病發(fā)病機制和臨床特征，需進(jìn)行更多臨床、影像學(xué)和病理方面的相關(guān)研究。

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