炎性因子在出血后繼發(fā)性腦損傷中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉振華，仉烈煒，杜怡峰，王敏忠，趙佳麗

(1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250012;2山東中醫(yī)藥大學(xué))

腦出血(ICH)具有高病死率及致殘率。研究證實(shí)，腦出血后出血部位及血腫周圍組織存在著炎性反應(yīng)并且表達(dá)多種炎性因子，是腦出血后多種病理生理過程的基礎(chǔ)［1～3］，炎性因子是出血后神經(jīng)元繼發(fā)性損害及神經(jīng)功能障礙加重的重要因素［4，5］。炎性因子由免疫細(xì)胞合成，是有免疫活性的小分子多肽。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，參與機(jī)體代謝、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，具有重要的調(diào)節(jié)和介導(dǎo)作用?，F(xiàn)將腦出血后血腫周圍炎性因子的作用及機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IL-1

IL-1是促炎性細(xì)胞因子，是一類具有廣泛作用的多肽，分為IL-1α和IL-1β兩種構(gòu)型，與細(xì)胞膜上IL-1受體(IL-1R)結(jié)合，通過G蛋白發(fā)揮作用。IL-1β是IL-1在腦組織中的主要形式，主要參與T和B淋巴細(xì)胞增殖和分化，刺激造血干細(xì)胞分化，參與炎癥反應(yīng)［6］。IL-1β亦是多形核白細(xì)胞的直接和間接趨化因子，引起腦血腫周圍的多形核細(xì)胞聚集，激活炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)黏附分子的合成和釋放，加重腦組織損傷［7］;刺激花生四烯酸的代謝，增加氧自由基的釋放，誘導(dǎo)一氧化氮合成酶的表達(dá)，使一氧化氮合成、釋放增多，產(chǎn)生神經(jīng)毒性［8］;激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，繼而釋放各種毒性因子引起血腦屏障破壞和細(xì)胞膜的進(jìn)一步損傷，加重血管源性和細(xì)胞毒性腦水腫［9］;增加內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞黏附因子，使白細(xì)胞聚集在血腫周圍，同時(shí)激活血液中的凝血酶原進(jìn)入炎癥前狀態(tài)，增強(qiáng)白細(xì)胞反應(yīng)，加重腦損傷，誘發(fā)神經(jīng)元凋亡［10］。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腦出血大鼠通過腺病毒介導(dǎo)促進(jìn)IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)表達(dá)，IL-1Ra轉(zhuǎn)導(dǎo)大鼠腦出血3 d后，同側(cè)基底節(jié)腦水腫明顯減輕，IL-1Ra治療組大鼠凝血酶誘導(dǎo)的腦水腫也減輕。因此，控制IL-1通路可減輕腦出血繼發(fā)性神經(jīng)功能損害［11］。

2 IL-6

IL-6是分子量約為26 kD的細(xì)胞因子，機(jī)體多種組織(如骨髓或胸腺)、單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及某些腫瘤均能產(chǎn)生IL-6［12］。IL-6對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)保護(hù)及神經(jīng)毒性雙重作用。

低濃度IL-6不僅有中樞介導(dǎo)、神經(jīng)修復(fù)作用，也可促進(jìn)神經(jīng)生長和分化［13］;亦能夠抑制脂多糖內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核細(xì)胞TNF-α和 IL-1的表達(dá)，反饋抑制IL-1的合成，下調(diào)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體活性，從而對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。

研究表明，腦組織在受到損傷時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6，周圍血液中分泌IL-6的白細(xì)胞數(shù)量亦增多，從而導(dǎo)致血清中IL-6升高［14］。高濃度IL-6可引起一系列神經(jīng)損傷［15］。IL-6刺激成熟的B細(xì)胞在肝臟合成急性反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原;促進(jìn)IL-1和TNF的合成;激活中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子，使白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附性增強(qiáng)，引起微循環(huán)障礙，加重血腦屏障的破壞和神經(jīng)功能的損傷;激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞損傷;對(duì)單核巨噬細(xì)胞有趨化作用，導(dǎo)致腦出血周圍組織單核巨噬細(xì)胞聚集;作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制前列腺素I2(PGI2)的產(chǎn)生，加強(qiáng)血小板生成素的活性，引起血管收縮、血凝降低，加重腦水腫。

3 IL-10

IL-10是一種抗炎因子，主要由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生。研究表明，出血性腦血管病的患者血漿及腦脊液中IL-10濃度明顯升高，與IL-6水平呈正相關(guān)［16］。IL-10通過以下機(jī)制減輕腦出血后血腫周圍組織的損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用:調(diào)節(jié)腦脊液中凋亡蛋白、調(diào)節(jié)神經(jīng)元對(duì)興奮性氨基酸的敏感性、抑制一氧化氮合酶的產(chǎn)生，從而減輕興奮性神經(jīng)毒性誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷［17］;對(duì)抗炎癥反應(yīng)物質(zhì)IL-1Ra具有正向調(diào)節(jié)作用，抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制IL-1、TNF及IL-6等促炎癥細(xì)胞因子的合成和活性［18］;降低巨噬細(xì)胞分泌自由基、氮氧化物、金屬蛋白酶等毒性物質(zhì);抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，促進(jìn)斑塊愈合［19］。

4 TNF-α

TNF是促炎性細(xì)胞因子，分為TNF-α和 TNF-β，前者為其主要亞型。TNF-α為細(xì)胞分泌蛋白，是一種多功能的促炎性細(xì)胞因子，具有多種生物活性，廣泛參與炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用。腦組織損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞和侵入的白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均可分泌TNF-α。其不僅是一種有效的腫瘤殺傷因子，還是機(jī)體炎癥及免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子。一項(xiàng)應(yīng)用膠原酶加肝素誘導(dǎo)大鼠紋狀體出血的研究發(fā)現(xiàn)，腦出血24 h后血腫周圍組織TNF-α mRNA蛋白表達(dá)升高，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α表達(dá)也升高。在造模前15 min和造模后3 h，將TNF-α特異性反義脫氧寡核苷酸直接注入紋狀體出血部位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血腫周圍組織的TNF-α mRNA和蛋白表達(dá)水平降低，凋亡細(xì)胞數(shù)量減少，神經(jīng)功能缺損明顯改善［20］。提示TNF-α可促進(jìn)腦出血時(shí)血腫周圍組織的炎性反應(yīng)，引起腦出血后繼發(fā)性腦損傷。及時(shí)抑制TNF-α表達(dá)可減輕腦出血周圍組織的進(jìn)一步損害，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。

TNF-α表達(dá)升高誘導(dǎo)繼發(fā)性腦損害的機(jī)制可能包括:①激活磷脂酶A2，誘導(dǎo)花生四烯酸釋放，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物和氧自由基產(chǎn)生。②促進(jìn)中性粒細(xì)胞向腦出血周圍組織聚集，并釋放更多的細(xì)胞因子。③誘導(dǎo)白細(xì)胞表達(dá)黏附分子，促進(jìn)炎性反應(yīng)。④促進(jìn)血小板活化因子等釋放，引起血管收縮和凝血過程，加重腦缺血性損傷。

總之，深入研究炎性因子的可調(diào)性進(jìn)而對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)，是抑制繼發(fā)性腦細(xì)胞凋亡、功能恢復(fù)、改善預(yù)后等的重要手段，對(duì)指導(dǎo)臨床腦出血的治療具有重大意義。

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